numéro 92 - Janvier 2018

numéro 91 - DECEMBRE 2017

La clairance du variant de l’apoc- III humain codé par le variant génétique d’APOC3 est accélérée ce qui diminue les concentrations de lipoprotéines riches en triglycérides

Des efforts récents de séquençage génétique à grande échelle ont identifié des variants codants rares au niveau de gènes jouant un rôle dans l’élimination des lipoprotéines riches en triglycérides ce qui protège des maladies coronaires indépendamment des concentrations de LDL cholestérol.
Le gène APOC3 code l’apoC-III, un inhibiteur critique de la lipolyse des triglycérides et de la clairance des lipoprotéines riches en triglycérides remnantes. Une équipe américaine rapporte dans Nature Medicine de septembre 2017 les détails d’une étude qui s’est interrogée sur les mécanismes par lesquels le variant Ala43Thr d’APOC3, le seul variant faux sens d’APOC3 rapporté jusqu’à maintenant, est associé à une baisse des concentrations de triglycérides et à une protection contre les pathologies coronaires, indépendante des concentrations de LDL-cholestérol. Les auteurs ont trouvé que les hétérozygotes A43T de l’APOC3 humains et murins exprimaient une ApoC-III A43T dont les concentrations étaient très réduites. Les auteurs montrent que, chez la souris, cette réduction est due à la diminution de la liaison de l’ApoC-III A43T aux lipoprotéines et à l’accélération du catabolisme rénal de l’ApoC-III libre. De plus, la réduction du contenu en ApoC-III des lipoprotéines riches en triglycérides s’accompagne d’une accélération de la clairance des lipoprotéines riches en triglycérides circulantes.
Sur la base de ce mécanisme protecteur, les auteurs ont développé un anticorps monoclonal ciblant l’ApoC-III humain lié aux lipoprotéines qui favorise la clairance de l’ApoC-III circulant chez les souris exprimant l’ApoC-III humain et qui stimule le catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides in vivo.
Ces données révèlent le mécanisme moléculaire par lequel un variant faux sens d’APOC3 est à l’origine d’une réduction des concentrations de triglycérides circulantes et protège ainsi des pathologies coronaires. Ce mécanisme protecteur peut potentiellement être exploité en thérapeutique afi n de réduire les concentrations d’ApoC-III et de diminuer les lipoprotéines riches en triglycérides et leurs conséquences délétères.

Références

Khetarpal SA, et al. A human APOC3 missense variant and monoclonal antibody accelerate apoC-III clearance and lower triglyceride-rich lipoprotein levels. Nature Med 2017 ; 23 :1086-94.

Un nouveau rôle pour GDF15 et son récepteur spécifi que GFRAL dans la balance énergétique

GDF15 (Growth and Differentiation Factor 15), appelé aussi Macrophage Inhibitory Cytokin-1 (MIC-1) est un membre de la famille du TGF-β qui a initialement été identifi é dans les macrophages activés. Il est exprimé de manière prédominante dans le foie mais est aussi trouvé, à des niveaux moindres, dans d’autres tissus comme le tube digestif, les glandes surrénales ou le rein.
GDF15 est considéré comme un bio-marqueur de différents états pathologiques comme le cancer, la polyarthrite rhumatoïde ou l’insuffi sance rénale et cardiaque, et les concentrations sériques de GDF15 sont un bon prédicteur de la mortalité globale. Un certain nombre de données montrent aussi que GDF15 pourrait avoir un effet puissant sur la prise alimentaire. GDF15 pourrait être à l’origine d’une inhibition de la prise alimentaire alors qu’en absence de GDF15 le poids et les stocks de tissu adipeux augmentent.

Trois articles, publiés dans le même numéro de Nature Medicine, montrent que les effets anorectiques de GDF15 sont médiés par un récepteur de la famille du GDNF, GFRAL (GDNF-Family Receptor-α-like) localisé dans le rhombencéphale. Les trois études montrent de manière concordante que le GFRAL est exprimé de manière spécifi que uniquement dans l’area postrema et dans le noyau du tractus solitaire au niveau du rhombencéphale. Elles montrent que les souris dépourvues de GFRAL dans tous les tissus sont réfractaires aux effets métaboliques du GDF15. Les trois études montrent que l’administration de GDF15, soit de manière systémique, soit en intra-cérébro-ventriculaire, s’accompagne d’une diminution de la prise alimentaire. Enfin, dans une de ces études, l’administration chez des singes obèses non diabétiques d’une dose sous-cutanée unique de GDF15 produit une diminution de la prise alimentaire au cours des 2 semaines suivant le traitement.
Tous ces éléments font donc de GDF15 un potentiel nouveau traitement de l’obésité

Références

Cimino I, et al. GDF15 and energy balance : homing in on a mechanism. Nature Med 2017; 23 :1119-20. Mullican SE, et al. GFRAL is the receptor for GDF15 and the ligand promotes weight loss in mice and nonhuman primates. Nature Med 2017; 23 :1150-57. Emmerson PJ, et al. The metabolic effects of GDF15 are mediated by the orphan receptor GFRAL. Nature Med 2017; 23 :1215-19. Yang L, et al. GFRAL is the receptor for GDF15 and is required for the anti-obesity effects of the ligand. Nature Med 2017; 23 :1158-66.

Le microbiote intestinal et les modifications des métabolites sériques dans l’obésité et après réduction pondérale

De plus en plus d’arguments font le lien entre le microbiome intestinal et l’obésité dans l’espèce humaine.
Une équipe chinoise associée à des Américains et à des Scandinaves a réalisé une étude d’association métagénome entier et de profilage métabolomique sérique dans une cohorte de sujets chinois jeunes, minces ou obèses. Ils ont identifié des espèces microbiennes intestinales associées à l’obésité, qui s’accompagnent de modifications des métabolites circulants. L’abondance de Bacteriodes thetaiotaomicron, un commensal fermentant le glutamate, était nettement diminuée chez les obèses et était corrélée de manière inverse avec les concentrations de glutamate sérique. Chez la souris, le gavage de Bacteriodes thetaiotaomicron réduit les concentrations de glutamate plasmatique et évite la prise de poids induite par l’alimentation et l’adiposité. Chez l’homme, la chirurgie bariatrique restaure partiellement les modifications microbiennes intestinales associées à l’obésité ainsi que les altérations métaboliques des sujets obèses. Elle corrige en particulier le défaut d’abondance de Bacteriodes thetaiotaomicron et les concentrations élevées de glutamate. Ces données permettent donc d’identifier des liens, jusque-là inconnus, entre des altérations du microbiote intestinal, des concentrations d’amino-acides circulants et l’obésité, suggérant qu’il pourrait être possible d’intervenir dans l’obésité en ciblant le microbiote intestinal

Références

Liu R, et al. Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention. Nature Med 2017; 23 :859-68.

Les CNV et la génétique de l’obésité

L’obésité est une maladie complexe et fréquente impliquant des facteurs génétiques et non génétiques, dont l’évolution du style de vie [1-4]. Les facteurs génétiques ont été largement étudiés, et des mutations dans des gènes codant pour des enzymes et des hormones appartenant aux voies de régulation de la faim, de la satiété et du métabolisme lipidique ont été identifiées [5]. Les études à l’échelle du génome entier (GWAS) ont révélé plus de 100 variants génétiques de susceptibilité à l’obésité morbide, mais qui ne prennent finalement qu’une part mineure au risque d’obésité.
Plusieurs maladies monogéniques ont été identifiées, soulignant l’importance de l’homéostasie énergétique (LEP, LEPR, POMC, MC4R) et de la fonction ciliaire (CEP19) [6-10]. Les syndromes de ciliopathie tels que le syndrome de Bardet-Biedl (BBS, MIM # 209900) et le syndrome d’Alström (MIM # 203800) comportent une obésité majeure [11, 12].
Les variations de nombre de copies (Copy Number Variants, CNV) pourraient également contribuer à l’obésité. Elles désignent en génétique une forme particulière de polymorphisme dans lequel le nombre de copies d’un gène ou d’un segment chromosomique est variable entre les individus. Les patients porteurs de délétions récurrentes de la région 16p11.2 (MIM # 611913) ont une obésité précoce, et 70 % des cas de syndrome de Prader-Willi (MIM # 176270) sont causés par une délétion paternelle de la région 15q11-13 [13]. Des délétions en 6q16, 1p36 (MIM # 607872), 2q37 (MIM # 600430) et 9q34 (MIM # 610253) ont également été associées à l’obésité [14-17]. Récemment, il a été montré que la délétion récurrente de NPHP1 jouait un rôle important dans le syndrome BBS, et que des CNV intragéniques pouvaient être impliqués [12, 18]. Enfin, plusieurs équipes ont montré qu’un petit nombre de CNV dans la région polymorphe AMY1, codant pour l’amylase salivaire, étaient associés à l’obésité [19-21]. Une analyse systématique des grands CNV et des petites délétions/duplications d’exon a comparé 90 sujets atteints d’obésité sévère et 67 contrôles de poids normal. Un enrichissement en CNV rares a été montré chez 17 obèses (19 %) et seulement 2 témoins (3 %). Dans trois cas (3 %), le défaut impliquait une région syndromique connue (duplication 22q11.21, délétion 1q21.1 et délétion 16p11.2), d’autres cas de nouvelles régions. Dans 10 familles, 7 CNV ont été hérités des parents et leur présence concordait avec l’existence d’une obésité. Les CNV rares contribuent donc à créer des allèles pathogènes chez un nombre non négligeable d’enfants atteints d’obésité précoce.

Références

Pettersson M, Viljakainen H, Loid P, et al. Copy Number Variants Are Enriched in Individuals With Early-Onset Obesity and Highlight Novel Pathogenic Pathways. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102(8) : 3029-39. 1. Berndt SI, Gustafsson S, Magi R, et al. Genomewide meta-analysis identifies 11 new loci for anthropometric traits and provides insights into genetic architecture. Nat Genet 2013; 45(5) : 501-12. 2. Bradfield JP, Taal HR, Timpson NJ, et al. A genome- wide association meta-analysis identifies new childhood obesity loci. Nat Genet 2012; 44(5) : 526-31. 3. Locke AE, Kahali B, Berndt SI, et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology. Nature 2015; 518(7538) : 197-206. 4. Powell LM, Han E, Chaloupka FJ. Economic contextual factors, food consumption, and obesity among U.S. adolescents. J Nutr 2010; 140(6) : 1175-80. 5. El-Sayed Moustafa JS, Froguel P. From obesity genetics to the future of personalized obesity therapy. Nat Rev Endocrinol 2013; 9(7) : 402-13. 6. Balthasar N, Coppari R, McMinn J, et al. Leptin receptor signaling in POMC neurons is required for normal body weight homeostasis. Neuron 2004; 42(6) : 983-91. 7. Farooqi IS, Keogh JM, Yeo GS, et al. Clinical spectrum of obesity and mutations in the melano- MCED_91_2.indd 6 17/12/2017 20:19 MCED n°91 - Décembre 2017 7 BRÈVES Métabolisme & Diabète cortin 4 receptor gene. N Engl J Med 2003; 348(12) : 1085-95. 8. Mariman EC, Vink RG, Roumans NJ, et al. The cilium : a cellular antenna with an infl uence on obesity risk. Br J Nutr 2016; 116(4) : 576-92. 9. Shalata A, Ramirez MC, Desnick RJ, et al. Morbid obesity resulting from inactivation of the ciliary protein CEP19 in humans and mice. Am J Hum Genet 2013; 93(6) : 1061-71. 10. Wasim M, Awan FR, Najam SS, et al. Role of Leptin Deficiency, Inefficiency, and Leptin Receptors in Obesity. Biochem Genet 2016; 54(5) : 565-72. 11. Collin GB, Marshall JD, Ikeda A, et al. Mutations in ALMS1 cause obesity, type 2 diabetes and neurosensory degeneration in Alstrom syndrome. Nat Genet 2002; 31(1) : 74-8. 12. Lindstrand A, Frangakis S, Carvalho CM, et al. Copy-Number Variation Contributes to the Mutational Load of Bardet-Biedl Syndrome. Am J Hum Genet 2016; 99(2) : 318-36. 13. Carrozzo R, Rossi E, Christian SL, et al. Interand intrachromosomal rearrangements are both involved in the origin of 15q11-q13 deletions in Prader-Willi syndrome. Am J Hum Genet 1997; 61(1) : 228-31. 14. Heilstedt HA, Ballif BC, Howard LA, et al. Population data suggest that deletions of 1p36 are a relatively common chromosome abnormality. Clin Genet 2003; 64(4) : 310-6. 15. Kleefstra T, van Zelst-Stams WA, Nillesen WM, et al. Further clinical and molecular delineation of the 9q subtelomeric deletion syndrome supports a major contribution of EHMT1 haploinsuffi ciency to the core phenotype. J Med Genet 2009; 46(9) : 598-606. 16. Villa A, Urioste M, Bofarull JM, et al. De novo interstitial deletion q16.2q21 on chromosome 6. Am J Med Genet 1995; 55(3) : 379-83. 17. Wilson LC, Leverton K, Oude Luttikhuis ME, et al. Brachydactyly and mental retardation : an Albright hereditary osteodystrophy-like syndrome localized to 2q37. Am J Hum Genet 1995; 56(2) : 400-7. 18. Lindstrand A, Davis EE, Carvalho CM, et al. Recurrent CNVs and SNVs at the NPHP1 locus contribute pathogenic alleles to Bardet-Biedl syndrome. Am J Hum Genet 2014; 94(5) : 745-54. 19. Falchi M, El-Sayed Moustafa JS, Takousis P, et al. Low copy number of the salivary amylase gene predisposes to obesity. Nat Genet 2014; 46(5) : 492-7. 20. Marcovecchio ML, Florio R, Verginelli F, et al. Low AMY1 Gene Copy Number Is Associated with Increased Body Mass Index in Prepubertal Boys. PLoS One 2016; 11(5) : e0154961. 21. Viljakainen H, Andersson-Assarsson JC, Armenio M, et al. Low Copy Number of the AMY1 Locus Is Associated with Early-Onset Female Obesity in Finland. PLoS One 2015; 10(7) : e0131883.

Effets du surpoids et de l’obésité sur la santé : la fondation Gates regarde 195 pays

Au cours de la dernière décennie, les chercheurs ont proposé une série d’interventions variées contre l’obésité [1] : réduction de la publicité pour les aliments malsains auprès des enfants, amélioration de l’équilibre des repas scolaires, taxes sur les aliments malsains, subventions pour les aliments sains, incitations à la production d’aliments sains… [1] Des pays ont mis en oeuvre certaines de ces politiques [2], mais aucun succès majeur n’a été démontré. La plupart des pays ayant les hausses les plus fortes de la prévalence de l’obésité sont ceux dont l’indice socio-démographique est faible ou moyen, avec d’autres formes de malnutrition. Ces pays ont généralement des ressources limitées pour les programmes de nutrition, et dépendent principalement de donateurs externes qui fi nancent souvent de manière préférentielle la sous-alimentation. En 2013, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a appelé à une stabilisation de la prévalence du surpoids chez les enfants et de l’obésité chez les adultes. Voeu pieux de la bienpensance de santé publique ou vraie volonté politique ? Au vu du rythme actuel de progression de la prévalence, l’objectif de l’OMS semble bien loin de la réalité.
68,5 millions d’enfants et d’adultes ont été analysés. En utilisant les données et les méthodes de l’étude Global Burden of Disease, le fardeau de la maladie lié à l’indice de masse (IMC) a été quantifi é en fonction de l’âge, du sexe, de la cause et de l’IMC dans 195 pays entre 1990 et 2015. En 2015,
108 millions d’enfants et 604 millions d’adultes étaient obèses. Depuis 1980, la prévalence de l’obésité a doublé dans plus de 70 pays et augmenté de façon continue dans les autres. L’augmentation de l’obésité chez les enfants a été supérieure à celle des adultes dans de nombreux pays. Le surpoids a été associé à 4 millions de décès dans le monde. Plus des deux tiers étaient dus à une maladie cardiovasculaire.
« Point n’est besoin d’espérer pour entreprendre ni de réussir pour persévérer » disait Guillaume d’Orange. Mais 25 ans d’une politique de prévention sans évidence d’effet, n’est-ce pas problématique ?

Références

Collaborators GBDO, Afshin A, Forouzanfar MH, et al. Health Effects of Overweight and Obesity in 195 Countries over 25 Years. N Engl J Med 2017; 377(1) : 13-27. 1. Hawkes C, Smith TG, Jewell J, et al. Smart food policies for obesity prevention. Lancet 2015; 385(9985) : 2410-21. 2. Roberto CA, Swinburn B, Hawkes C, et al. Patchy progress on obesity prevention : emerging examples, entrenched barriers, and new thinking. Lancet 2015; 385(9985) : 2400-9.

Poids et complications métaboliques 12 ans après un bypass gastrique

On dispose de peu d’études à long terme ou d’études contrôlées concernant la chirurgie bariatrique. Une édition récente du N. Engl. J. Med. rapporte les résultats de suivi à 12 ans d’une étude prospective d’observation de l’effet d’un bypass gastrique Roux-en-Y menée aux États-Unis.
1 156 patients ayant une obésité sévère ont été divisés en 3 groupes : un groupe « chirurgical » de 418 patients qui ont consulté pour une chirurgie bariatrique et chez qui elle a pu être faite, un premier groupe « non chirurgical » (non chirurgical 1) de 417 patients qui souhaitaient une chirurgie par bypass mais n’ont pas pu l’avoir, principalement pour des raisons d’assurance, et enfin un troisième groupe (groupe non chirurgical 2) de 321 patients qui ne souhaitaient pas de chirurgie bariatrique. Les examens cliniques et biologiques ont été réalisés au début de l’étude, à 2 ans, 6 ans et 12 ans afin d’établir la présence d’un diabète de type 2, d’une hypertension et d’une dyslipidémie.
Le taux de suivi était de plus de 90 % à 12 ans. Les variations pondérales moyennes ajustées par rapport aux valeurs basales étaient, dans le groupe chirurgical, de -45 kg (soit une réduction moyenne de -35 %) à 2 ans, de -36,3 kg (soit -28 %) à 6 ans et de -35 kg (soit -27 %) à 12 ans. A 12 ans, les variations pondérales moyennes ajustées par rapport aux valeurs basales étaient, dans le groupe non chirurgical 1, de -2,9 kg (soit -2 %) et, dans le groupe non chirurgical 2, de 0 kg (soit -0,9 %). Parmi les patients du groupe chirurgical qui avaient un diabète de type 2 au début de l’étude, celui-ci avait disparu chez 66 des 88 (soit 75 %) à 2 ans, chez 54 des 87 patients (62 %) à 6 ans et chez 43 des 84 patients (51 %) à 12 ans. Les odds ratios pour l’incidence du diabète de type 2, à 12 ans, étaient de 0,08 (0,03 à 0,24) dans le groupe chirurgical versus le groupe non chirurgical de type 1 et de 0,09 (0,03 à 0,29) dans le groupe chirurgical versus le groupe non chirurgical 2 (p < 0,001 pour les 2 comparaisons). Le groupe chirurgical avait des taux de rémission et des taux d’incidence d’hypertension et de dyslipidémie supérieurs à ceux du groupe non chirurgical. A long terme le bypass gastrique de type Roux-en-Y a des effets durables sur la perte de poids et sur la rémission effective et la prévention du diabète de type 2, de l’hypertension et de la dyslipidémie

Références

Adams TD, et al. Weight and metabolic outcomes 12 years after gastric bypass. N Engl J Med 2017; 377 :1143-55

La metformine modifie le microbiome intestinal contribuant aux effets thérapeutiques du médicament

La metformine est le traitement pharmacologique le plus prescrit dans le diabète de type 2 du fait de sa sécurité relative, de son faible coût et de ses effets bénéfiques non seulement sur la glycémie mais également sur la mortalité cardiovasculaire. Cependant son mécanisme d’action reste en partie mystérieux. Si l’on considère que son effet principal est lié à une diminution de la production hépatique de glucose via l’activation de l’AMPK dans le foie, il y a de plus en plus d’arguments pour penser que d’autres actions, en particulier sur l’intestin, pourraient aussi expliquer cet effet anti-hyperglycémiant.
Une équipe suédoise, avec la participation de chercheurs espagnols et français, a mené une étude en double insu dans laquelle des sujets diabétiques de type 2, n’ayant pas reçu de traitement, ont été randomisés pour recevoir, soit de la metformine, soit du placebo pendant 4 mois. La metformine a des effets importants sur le microbiome intestinal. Ces résultats ont été vérifiés dans un sous-groupe de patients qui avaient reçu le placebo et qui ont ensuite été mis à la metformine 6 mois après le début de l’étude. La transplantation d’échantillons de selles (obtenues avant et 4 mois) après le traitement provenant de donneurs traités par la metformine à des souris dépourvues de germes montre que la tolérance au glucose est améliorée chez les souris qui ont reçu le microbiote modifié par la metformine. En étudiant directement les interactions entre la metformine et le microbiote dans un simulateur intestinal, cette équipe montre que la metformine modifie les voies de différentes fonctions biologiques d’espèces microbiennes provenant de 2 lignées différentes, et que beaucoup des gènes régulés par la metformine, dans ces espèces, codent des métallo-protéines ou des transporteurs de métal.
Les modifications entraînées dans le microbiote intestinal par la metformine médient donc probablement un certain nombre des effets antidiabétiques de la metformine.

Références

Wu H, et al. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug. Nat Med 2017; 23 :850-58.

Surveillance continue du glucose ou prise en charge habituelle chez les diabétiques traités par multi injections quotidiennes d’insuline

La surveillance continue de la glycémie a, semble-t-il, d’après les études publiées, des effets bénéfiques chez les diabétiques de type 1. Elle n’a pas été bien évaluée chez les diabétiques de type 2 traités par insuline, ce qui a amené une équipe américaine à mettre en place une étude randomisée dans 25 centres nord-américains portant sur 158 adultes, diabétiques de type 2 depuis 17 ans en moyenne.
Les participants avaient de 35 à 79 ans et recevaient des injections multiples d’insuline. Leur hémoglobine glyquée allait de 7,5 à 9,9 %. 79 patients ont été assignés au contrôle glycémique continu alors que 79 autres ont eu une prise en charge habituelle. Le critère d’évaluation principal était la réduction de l’hémoglobine glyquée à 24 semaines.
L’hémoglobine glyquée moyenne a diminué à 7,7 % dans le groupe surveillance continue de la glycémie, et à 8 % dans le groupe témoin à 24 semaines (différence ajustée des changements moyens = -0,3 % ; IC 95 % = -0,5 % à 0 %, p = 0,022). Les groupes n’étaient pas différents en termes d’hypoglycémie ou de qualité de vie. Le groupe en surveillance continue de la glycémie surveillait sa glycémie pendant une moyenne de 6,7 ± 0,9 jours par semaine. Une limitation importante de l’étude est sa durée assez faible (6 mois).
Cependant on peut conclure qu’un pourcentage élevé d’adultes recevant des injections multiples d’insuline pour un diabète de type 2, utilisant la surveillance glycémique continue de manière quotidienne ou quasi quotidienne pendant 6 mois, a MCED_91_2.indd 8 17/12/2017 20:19 MCED n°91 - Décembre 2017 9 BRÈVES Métabolisme & Diabète amélioré le contrôle glycémique. Dans la mesure où peu de patients insulino-traités et diabétiques de type 2 utilisent actuellement la surveillance continue de la glycémie, ces résultats suggèrent qu’il pourrait s’agir d’une méthode utile dont pourraient bénéficier ces patients.

Références

Beck RW, et al. Continuous glucose monitoring versus usual care in patients with type 2 diabetes receiving multiple daily insulin injections. Ann Intern Med 2017; 167 :365-74. Arguell O, Freeby M. Continuous glucose monitoring in patients with type 2 diabetes receiving insulin injections : does this mean continuous glucose monitoring for everyone ? Ann Intern Med 2017; 167 :436-37.

Canagliflozine et évènements cardiovasculaires et rénaux

La canagliflozine est un inhibiteur de SGLT2 (sodium-glucose cotransporteur 2) qui réduit la glycémie par le biais d’une glycosurie mais qui réduit également la pression artérielle, le poids corporel et l’albuminurie chez les diabétiques. L’utilisation de ce traitement est également associée à une réduction du risque d’événements cardiovasculaires graves, de pathologies rénales et de décès.
Le programme CANVAS a intégré les données de deux essais cliniques incluant un total de 10 142 participants diabétiques de type 2 qui avaient un risque cardiovasculaire élevé. Les participants étaient assignés de manière randomisée à recevoir, soit de la canagliflozine, soit du placebo et étaient suivis pendant une moyenne de 188,2 semaines. Le critère d’évaluation principal était un critère composite de décès de cause cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non fatal ou d’accident vasculaire cérébral non fatal.
L’âge moyen des participants était de 63 ans et 36 % étaient des femmes ; l’ancienneté moyenne de leur diabète était de 13,5 années et 65,6 % avaient des antécédents de pathologie cardiovasculaire. Le taux de critère composite principal était inférieur sous canagliflozine en comparaison du placebo (survenant chez 27 versus 31,5 participants pour 1 000 patients/année) donnant un hazard ratio de 0,86. La canagliflozine avait aussi un bénéfice sur la progression de l’albuminurie (HR = 0,73) et sur le critère composite rénal (réduction persistante de 40 % du taux de filtration glomérulaire, nécessité de recourir à une dialyse ou décès de cause rénale) (HR = 0,60). Les effets secondaires étaient les mêmes que ceux observés préalablement sous traitement par canagliflozine, excepté une augmentation du risque d’amputation (6,3 versus 3,4 participants pour 1 000 patients/année ; HR = 1,97), ces amputations étant principalement faites au niveau des orteils ou du métatarse.
Dans deux essais intéressant des patients diabétiques de type 2 à risque cardiovasculaire élevé, les patients traités par canagliflozine semblent avoir un risque inférieur d’événements cardiovasculaires mais un risque supérieur d’amputation, principalement au niveau de l’orteil ou du métatarse.

Références

Neal B, et al. Canagliflozine and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377 :644-57.

Insuffisance surrénale chez plus d’un tiers des patients sous faible dose de prednisolone pour polyarthrite rhumatoïde

Les patients qui ont une corticothérapie au long cours sont à risque de développer une insuffisance surrénale au cours du traitement. Une équipe danoise a étudié la prévalence de l’insuffisance surrénale induite par la prednisolone dans la situation clinique particulière des patients qui reçoivent une faible dose (5 mg par jour) de prednisolone, une dose qui, en elle-même, est considérée comme insuffisante pour couvrir les besoins en glucocorticoïdes au cours d’un stress.
L’étude transversale a porté sur 42 patients (29 femmes) porteurs d’une polyarthrite rhumatoïde, âgés de 36 à 86 ans et traités par 5 mg de prednisolone par jour depuis au moins 6 mois. La fonction surrénalienne a été évaluée par un test au Synacthène® à 250 μg réalisé au moins 48 heures après l’arrêt de la prednisolone. Le seuil pour considérer la fonction surrénalienne comme normale dans ce laboratoire était d’obtenir un cortisol libre plasmatique ≤ 420 nmol/l (155 ng/mL) 30 minutes après l’injection de Synacthène®. Globalement, 20 des 42 patients (48 %) avaient une réponse surrénalienne insuffisante après Synacthène®. Si l’on ne considérait que les patients qui n’avaient pas reçu de corticothérapie concomitante quelconque au cours des 3 derniers mois, 13 des 33 patients (39 %) avaient une réponse insuffisante. Les concentrations d’ACTH étaient généralement basses et les anticorps anti-surrénaliens étaient négatifs, ce qui indiquait bien qu’il s’agissait d’une insuffisance corticotrope. Il n’y avait pas de corrélation entre la durée du traitement et la réponse du cortisol 30 minutes après Synacthène®. La fonction surrénalienne ne dépendait pas du sexe ou de la séropositivité pour la polyarthrite rhumatoïde.
Chez les patients qui prennent 5 mg par jour de prednisolone pour une polyarthrite rhumatoïde, 50 % ont une réponse insuffisante au test au Synacthène®. Il faut donc explorer plus avant cette situation particulière pour identifier et prendre en charge de manière correcte les patients ayant une potentielle insuffisance surrénale avec un risque de décompensation à l’occasion d’un stress ou de l’interruption du traitement. Il faut aussi mettre en place des stratégies d’évaluation de la fonction surrénalienne lors des traitements par glucocorticoïdes à faible dose.

Références

Borresen SW, et al. Adrenal insufficiency is seen in more than one-third of patients during ongoing low-dose prednisolone treatment for rheumatoid arthritis. Eur J Endocrinol 2017; 177 :287-95.

Ingestion de biotine et performance des dosages hormonaux

Les anticorps biotinylés et leurs analogues, du fait de leur liaison très forte avec la streptavidine, sont utilisés dans de nombreux dosages hormonaux. Cependant, l’excès de biotine dans le sang, secondaire à une ingestion de biotine sous forme de complément alimentaire disponible en vente libre, peut modifier la liaison biotine/ streptavidine et induire une mauvaise interprétation clinique des dosages du fait d’artéfacts de dosages. Le degré d’interférence chez les sujets adultes commence à être de mieux en mieux connu.
Afin d’évaluer la performance de dosages immunologiques spécifiques utilisant cette technique biotine/streptavidine, après 7 jours d’ingestion de 10 mg de biotine (dose habituelle des suppléments alimentaires en vente libre) chez des sujets en bonne santé, une étude non randomisée, croisée chez 6 témoins adultes a été mise en place dans un centre de recherche clinique. Les sujets ont reçu 10 mg par jour de supplément de biotine pendant 7 jours. Les concentrations des différentes hormones et marqueurs ont été comparées entre la valeur basale et celle obtenue après 7 jours de prise de biotine, puis après 7 jours d’interruption de la biotine.
Parmi les sujets qui ont pris 10 mg de biotine pendant 7 jours, une interférence en lien avec l’ingestion de biotine a été retrouvée pour 9 des 23 dosages hormonaux basés sur le système biotine/streptavidine, alors qu’aucune interférence n’a été retrouvée pour les 14 dosages qui n’utilisaient pas ce système biotine/streptavidine. Pour ce qui concernait les immuno-dosages compétitifs (utilisés par exemple pour les hormones thyroïdiennes), 5 des 8 dosages biotinylés (63 %) donnaient des résultats faussement élevés et, parmi les dosages sandwich (par exemple dosage de la TSH), 4 des 15 dosages biotinylés (27 %) donnaient des concentrations faussement basses.
Cette étude confirme l’importance de bien vérifier, en cas de dosage utilisant une technique biotine/streptavidine, si le patient ne prend pas de manière concomitante de la biotine puisqu’une dose de 10 mg par jour suffit à interférer dans certains dosages.

Références

Li D, et al. Association of biotin ingestion with performance of hormone and nonhormone assays in healthy adults. JAMA 2017; 318 :1150-60.

Corticothérapie orale chez le sujet âgé : l’alendronate semble prévenir les fractures

Les corticothérapies orales augmentent le risque de fractures. Cependant on manque de données concernant l’efficacité de l’alendronate dans la protection vis-à-vis des fractures du col fémoral chez les sujets les plus âgés sous corticothérapie.
Afin d’avancer sur ce sujet, une équipe suédoise a utilisé les informations d’une banque nationale de données pour mener une étude rétrospective de cohorte sur 433 195 patients âgés de plus de 65 ans. Parmi ces patients, 1 802 ont eu de l’alendronate après au moins 3 mois de corticothérapie à une dose de plus de 5 mg par jour d’équivalent prednisone. Le risque de fracture a été comparé à celui d’une population de 6 076 patients qui prenaient une corticothérapie aux mêmes doses mais qui n’ont pas été mis sous alendronate.
Sur les 3 600 patients qui ont été inclus, l’âge moyen était de 79,9 ± 7,5 ans et 70 % étaient des femmes. Après un suivi médian de 1,32 années (intervalle interquartile = 0,57-2,34), 27 fractures du col ont été observées dans le groupe alendronate et 73 dans le groupe non traité par alendronate, ce qui correspondait à des taux d’incidence de 9,5 fractures pour 1 000 personnes/année (IC 95 % = 6,5-13,9) dans le groupe alendronate et de 27,2 fractures pour 1 000 personnes/année (21,6-34,2) dans le groupe non traité par alendronate, donnant une différence absolue de taux de -17,6 fractures pour 1000 personnes/année (-24,8 à -10,4). L’utilisation de l’alendronate était associée à une diminution du risque de fracture de hanche en modèle multivarié ajusté de Cox (hazard ratio = 0,35 ; 0,22-0,54). L’alendronate n’était pas associée à une augmentation du risque de troubles digestifs ou d’ulcères peptiques. Aucune ostéonécrose n’a été observée.
Chez les sujets âgés de plus de 65 ans qui utilisaient des doses moyennes à élevées de prednisone, le traitement par alendronate est donc associé à une réduction significative du risque de fracture de hanche sur un suivi médian de 1,32 années. Même si ces données sont limitées par le caractère observationnel de l’étude et par le faible nombre d’événements, les patients les plus âgés prenant une corticothérapie semblent donc pouvoir bénéficier de ce traitement par alendronate pour prévenir les fractures.

Références

Axelsson KF, et el. Association between alendronate use and hip fracture risk in older patients using oral prednisolone. JAMA 2017; 318 :146-55.

Les neurones hypothalamiques associés à la soif

Afin de maintenir l’homéostasie et la survie, les déséquilibres physiologiques sont à l’origine de conduites motivationnelles induisant des comportements adaptés à l’objectif qui varient en durée et en intensité. La déshydratation est à l’origine d’une conduite motivée par la recherche et la consommation d’eau. Cependant, l’activité neurologique qui crée cette motivation reste mal connue.
Une équipe de Stanford, en Californie, révèle l’existence de neurones qui codent de manière spécifique l’intensité et la qualité aversive de la soif au sein de l’aire médiane pré-optique de l’hypothalamus. Le profil transcriptionnel d’une cellule de cette région a montré que les neurones du noyau pré-optique médian, activés par la déshydratation, étaient constitués d’un seul type cellulaire excitatoire. Après activation opto-génétique de ces neurones, les souris boivent de l’eau et réalisent pour cela une épreuve d’appui sur un levier leur permettant d’obtenir de l’eau à des vitesses proportionnelles à la fréquence des stimulations. Cette stimulation est aversive, et si on l’interrompt on renforce l’épreuve. L’activité de ces neurones diminue de manière progressive au cours d’une session d’exercices.
L’activité des neurones hypothalamiques pré-optiques médians activés par la déshydratation établit un état évolutif, persistant et aversif qui contrôle de manière dynamique le comportement de motivation par la soif.

Références

Allen WE, et al. Thirst-associated preoptic neurons encode an aversive motivational drive. Science 2017 ; 357 :1149-55. Gizowski C, Bourque CW. Neurons that drive and quench thirst. Science 2017 ; 357 :1092-1093.

Résultats de la surrénalectomie pour hyperaldostéronisme primaire unilatéral

Alors que l’hyperaldostéronisme primaire (HAP) unilatéral est la plus fréquente des causes chirurgicalement curables d’hypertension, il n’y a pas réellement de critères standardisés pour classer les résultats chirurgicaux.
Ceci a conduit un groupe international à proposer des critères consensuels pour définir les résultats cliniques et biochimiques et le suivi après surrénalectomie pour HAP unilatéral et à appliquer ces critères à une cohorte internationale afin d’analyser la fréquence de la rémission et d’identifier les déterminants préopératoires d’un succès chirurgical.
L’étude Primary Aldosteronism Surgical Outcome (PASO) était un projet international pour développer des critères de consensus pour le suivi chirurgical après surrénalectomie et la définition du succès en cas d’HAP unilatéral. 31 experts de 28 centres dont 6 chirurgiens endocrines se sont réunis pour préparer ce consensus puis ils ont analysé, de manière rétrospective, les données de suivi de cohortes prospectives de patients dont le diagnostic d’HPA unilatéral avait été fait par cathétérisme des veines surrénaliennes et qui avaient eu une surrénalectomie. Douze centres de référence de 9 pays ont participé à l’étude.
Un consensus a été obtenu pour des critères concernant six résultats de la chirurgie : succès complet, succès partiel ou absence de succès sur les données cliniques et biochimiques en fonction de la pression artérielle, de l’utilisation des anti-hypertenseurs, de la kaliémie, des concentrations d’aldostérone et de rénine. Un consensus a également été obtenu pour 2 recommandations concernant le timing du suivi. Puis 705 patients avec HAP unilatéral, recrutés entre 1994 et 2015, dans le cadre d’une cohorte internationale ont été analysés. Un succès clinique complet a été obtenu chez 259 des 705 patients, soit 37 % (mais avec une variance très large, allant de 17 à 62 %) et un succès clinique partiel a été obtenu chez 334 autres patients (soit 47 % avec des extrêmes de 35 à 66). Un succès biochimique complet a été observé chez 656 des 699 patients (94 %).
Les femmes avaient une probabilité supérieure de succès clinique complet (odds ratio OR = 2,25) et de bénéfice clinique (succès complet + partiel, OR = 2,89) en comparaison des hommes. Les sujets les plus jeunes avaient une probabilité supérieure de succès clinique complet (OR = 0,95 par année supplémentaire, p < 0,001) et de bénéfice clinique (OR = 0,95 par année supplémentaire, p = 0,004). Plus le nombre de médicaments et les doses étaient élevées en préopératoire, moins le succès clinique complet était obtenu (OR = 0,80 par augmentation d’unité thérapeutique, p < 0,01).
Ces critères de résultats standardisés sont importants pour évaluer le succès d’un traitement chirurgical chez les sujets pris à titre individuel et devraient permettre la comparaison de données dans les études ultérieures. Les caractéristiques cliniques basales variables de cette cohorte internationale contribuent à la variation importante des résultats cliniques. La plupart des patients ont un bénéfice clinique de la surrénalectomie, les patients les plus jeunes et les femmes étant ceux qui ont le plus de chances d’avoir un meilleur résultat. Cela dit, le dépistage de l’HAP doit toujours être fait quel que soit l’âge et le sexe, selon les critères habituels, en particulier de la Société Américaine d’Endocrinologie car le succès biochimique sans succès clinique est en soi cliniquement important et les sujets les plus âgés peuvent avoir aussi un bénéfice en postopératoire.

Références

Williams TA, et al. Oucomes after adrenalectomy for unilateral primary aldosteronism : an international consensus on outcome measures and analysis of remission rates in an international cohort. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5 :689-99.

Insuffisance ovarienne prématurée chez les survivantes de cancer traité dans l’enfance

On dispose de peu de données de suivi sur l’insuffisance ovarienne prématurée (IOP) des survivantes de cancer survenu dans l’enfance. La cohorte de Saint Jude est une cohorte de suivi de patients ayant eu un cancer dans l’enfance et qui sont revus régulièrement au St. Jude Children’s Research Hospital qui est un centre de référence du traitement du cancer chez l’enfant. 921 participantes, d’âge médian 31,7 années, ont été évaluées, en moyenne 24 ans après le diagnostic de cancer.
L’IOP, définie comme une aménorrhée persistante combinée à une élévation de la FSH > 30 U/L avant l’âge de 40 ans avait une prévalence de 10,9 % dans cette population. Les facteurs indépendants de survenue de cette IOP étaient le fait d’avoir été traitées par radiothérapie ovarienne dans l’enfance, quelle qu’en soit la dose, et d’avoir été exposée aux agents alkylants, à une dose de plus de 8 000 mg/ m2 d’équivalent cyclophosphamide. Les patientes dont l’IMC était ≥ 30 kg/m2 au moment de l’évaluation avaient moins de probabilités d’avoir une IOP. Une faible densité minérale osseuse était associée de manière indépendante à l’IOP.
Ce sont donc bien les agents alkylants donnés à forte dose ou la radiothérapie ovarienne, quelle que soit la dose, dans l’enfance qui sont associés à une IOP. Les patientes présentant le risque le plus élevé doivent donc se voir proposer des procédures de préservation de la fertilité lorsque cela est faisable. En effet, l’IOP contribue à des indices de moins bonne santé générale chez ces jeunes femmes.
Reste à montrer maintenant quel peut être le rôle de la substitution en hormones stéroïdiennes sexuelles.

Références

Chemaitilly W, et al. Premature ovarian insufficiency in childhood cancer survivors : a report from the St. Jude Lifetime Cohort. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102 :2242-50.

DSD 46, XX causé par un variant de NR5A1

SF-1 (steroidogenic factor-1), codé par le gène NR5A1, est un récepteur nucléaire qui joue un rôle essentiel dans le développement des surrénales et des gonades [1, 2]. Les variants homozygotes de NR5A1 provoquent une dysgénésie gonadique complète et une insuffisance surrénale [3]. Les variants hétérozygotes peuvent également provoquer un dysfonctionnement gonadique chez les individus 46, XY, allant de l’infertilité sans anomalies génitales à une sous-virilisation significative (avec hypospadias, micropénis et/ou testicules non descendus) en passant par l’ambiguïté génitale manifeste [4]. Chez les individus 46, XX, les mêmes variants hétérozygotes de NR5A1 ont été associés à un dysfonctionnement gonadique sous la forme d’une insuffisance ovarienne primaire [5].
Récemment, une équipe a décrit quatre familles porteuses du variant p.Arg92Trp de NR5A1 dans lesquelles des individus 46, XX présentaient des troubles ovo-testiculaires ou testiculaires du développement sexuel (DSD) [6]. Trois autres cas porteurs du même variant ont été rapportés par une autre équipe [7]. L’acide aminé altéré est situé dans le domaine de liaison à l’ADN et est fortement conservé. Bien que le rôle de NR5A1 dans le développement gonadique précoce ait déjà été bien établi, ces études ont mis en évidence un nouveau rôle pour NR5A1 dans la détermination du devenir gonadique. Le variant p.Arg92Trp entraîne une interruption des voies de développement spécifiques de l’ovaire, à savoir la voie Wnt/β-caténine, qui supprime normalement l’expression des gènes du testicule [6, 7]. Jusqu’à présent, seul ce variant de NR5A1 avait été décrit chez les patients atteints de DSD 46, XX ovo-testiculaire ou testiculaire.
Un nouveau variant du même acide aminé vient d’être identifié suite au séquençage du génome entier d’un individu 46, XX atteint d’un DSD ovo-testiculaire. Il s’agit du variant p.Arg92Gln. Ce changement de l’arginine en glutamine avait déjà été observé à l’état homozygote chez un patient 46, XY atteint d’une dysgénésie gonadique et surrénalienne, mais les porteurs hétérozygotes 46, XY et 46, XX de ce variant étaient considérés comme n’ayant pas de phénotype clinique.
Le variant p.Arg92Gln de NR5A1 contribue très probablement au DSD ovo-testiculaire dans le cas de la famille observée. À la lumière des études récentes de sujets non apparentés 46, XX avec DSD testiculaire ou ovo-testiculaire porteurs du variant p.Arg92Trp de NR5A1, il semble que d’autres mutations dans le domaine de liaison à l’ADN puissent avoir un impact sur les facteurs déterminant la différenciation testiculaire et ovarienne. Ce cas démontre la variabilité des phénotypes avec le même génotype et élargit notre compréhension du rôle du SF-1 dans la différenciation gonadique.

Références

Swartz JM, Ciarlo R, Guo MH, et al. A 46,XX Ovotesticular Disorder of Sex Development Likely Caused by a Steroidogenic Factor-1 (NR5A1) Variant. Horm Res Paediatr 2017; 87(3) : 191-5. 1. Morohashi K, Honda S, Inomata Y, et al. A common trans-acting factor, Ad4-binding protein, to the promoters of steroidogenic P-450s. J Biol Chem 1992; 267(25) : 17913-9. 2. Rice DA, Mouw AR, Bogerd AM, et al. A shared promoter element regulates the expression of three steroidogenic enzymes. Mol Endocrinol 1991; 5(10) : 1552-61. 3. Suntharalingham JP, Buonocore F, Duncan AJ, et al. DAX-1 (NR0B1) and steroidogenic factor-1 (SF- 1, NR5A1) in human disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2015; 29(4) : 607-19. 4. Bashamboo A, Ferraz-de-Souza B, Lourenco D, et al. Human male infertility associated with mutations in NR5A1 encoding steroidogenic factor 1. Am J Hum Genet 2010; 87(4) : 505-12. 5. Camats N, Pandey AV, Fernandez-Cancio M, et al. Ten novel mutations in the NR5A1 gene cause disordered sex development in 46,XY and ovarian insufficiency in 46,XX individuals. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(7) : E1294-306. 6. Bashamboo A, Donohoue PA, Vilain E, et al. A recurrent p.Arg92Trp variant in steroidogenic factor-1 (NR5A1) can act as a molecular switch in human sex development. Hum Mol Genet 2016; 25(16) : 3446-53. 7. Baetens D, Stoop H, Peelman F, et al. NR5A1 is a novel disease gene for 46,XX testicular and ovotesticular disorders of sex development. Genet Med 2017; 19(4) : 367-76.