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Quelle stratégie faut-il adopter pour identifier la cause d’une insuffisance surrénale lente : algorithmes diagnostiques ?*

  • Cet article est la version française de l’article ci-dessous, publié en anglais, dans les Annales d’Endocrinologie : Proust-Lemoine E, Reynaud R, Delemer B, Tabarin A, Samara-Boustani D. Group 3: Strategies for identifying the cause of adrenal insufficiency: diagnostic algorithms. Ann Endocrinol (Paris). 2017 Dec;78(6):512-524.
Résumé

L’insuffisance surrénale primaire s’avère dans la grande majorité des cas d’origine auto-immune. De ce fait, de l’adulte, il est recommandé en première intention de doser les anticorps anti-21-hydroxylase. Si l’origine auto-immune est affirmée, en cas de signes cliniques évocateurs, il est recommandé de rechercher une polyendocrinopathie auto-immune de type 1 (syndrome APECED). Un scanner surrénalien sera réalisé en cas de négativité de ces anticorps, ou d’emblée si des arguments cliniques orientent vers une autre étiologie plus rare, mais nécessitant une prise en charge spécifique rapide (tuberculose, autres infections, tumeurs, hémorragies, …). Le dosage des acides gras à très longue chaîne est recommandé chez le sujet de sexe masculin, notamment chez le jeune, en cas de négativité de ces deux premiers examens.
Chez l’adulte et l’enfant, devant une insuffisance corticotrope isolée, il est recommandé d’éliminer en premier lieu une origine iatrogène (post-corticothérapie, ou après traitement d’un syndrome de Cushing). Dans tous les autres cas, l’exploration des autres axes hypophysaires et la réalisation d’une IRM hypothalamo-hypophysaire s’imposent.
Chez l’enfant en période néonatale, l’insuffisance surrénale primaire ou corticotrope est le plus souvent d’origine génétique, l’hyperplasie congénitale des surrénales étant la principale étiologie. Chez l’enfant plus grand, il faut rechercher une origine auto-immune. En cas de négativité des anticorps, on recherchera les autres causes génétiques en fonction des signes associés, et chez le garçon une adrénoleucodystrophie. En cas d’insuffisance corticotrope congénitale, il faut rechercher d’autres atteintes hypophysaires, afin d’orienter l’analyse en biologie moléculaire des gènes impliqués dans le développement de l’hypophyse.

1. Chez l’adulte

1.1. Dans l’insuffisance surrénale primaire de l’adulte

1.1.1. Causes et mécanismes physio- pathologiques Insuffisances surrénales primaires d’origine auto-immune

En Europe, l’insuffisance surrénale primaire (ISP) est le plus souvent d’origine auto- immune, dans 78 à 96 % des cas selon la population cible et l’ancienneté des études [1, 2]. L’insuffisance surrénale auto-immune peut apparaitre isolément (dans 14, 39 ou 41 % des cas selon les séries) [2-4], ou en association avec d’autres manifestations auto-immunes dans le cadre de polyendocrinopathies auto-immunes (PEA) le plus souvent de type 2 (dans 45 % des cas pour Betterle [4]), plus rarement de type 1 (dans 13 % des cas pour Betterle [4]). Si la classification de Neufeld a été longtemps utilisée pour distinguer les différentes PEA [5], l’homogénéité physiopathologique des PEA de type 2, 3 et 4 a conduit certains auteurs à les regrouper sous l’intitulé de « polyendocrinopathie auto-immune de type 2 » (PEA2) [6].
Les PEA2 se révèlent les plus fréquentes, avec une prévalence moyenne de 1/20 000, et un sex ratio homme/ femme de 1:3. La fréquence de l’insuffisance surrénale varie de 18 à 40 % des cas en fonction des études et de la classification utilisée [7, 8]. L’insuffisance surrénale dans la PEA2 survient en moyenne vers 35 ans, même si certains cas sont de découverte pédiatrique, voire gériatrique [3, 4, 8]. L’ insuffisance surrénale cliniquement isolée apparaît également à l’âge adulte, de manière un peu plus précoce que dans la PEA2 (28 ans en moyenne) [4]. De transmission non mendélienne, l’insuffisance surrénale auto-immune cliniquement isolée survient dans 10 % des cas dans un contexte familial [2]. Si le rôle du HLA de classe II n’est plus à démontrer dans la genèse de cette pathologie d’origine polygénique, d’autres gènes de l’immunité adaptative, mais aussi innée, seraient impliqués, que l’ insuffisance surrénale soit isolée ou non (Tableau 1) [9].

Tableau 1. Principales étiologies des insuffisances surrénales primaires de l’adulte, et leurs caractéristiques cliniques [3, 4, 7, 9, 12, 13, 15, 16, 77].

Tableau 1, suite. Principales étiologies des insuffisances surrénales primaires de l’adulte, et leurs caractéristiques cliniques [3, 4, 7, 9, 12, 13, 15, 16, 77].

A contrario, la PEA1 ou syndrome APECED (Auto-immune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy), est une pathologie monogénique rare de transmission autosomique récessive, liée aux mutations du gène AIRE. En France sa prévalence a été estimée à 1/500 000 [10]. Elle se manifeste volontiers durant l’enfance ou l’adolescence. L’ insuffisance surrénale est présente dans 60 à 70 % des cas [11], et survient en moyenne vers 15 ans [1]. Cette pathologie, évoquée classiquement devant une insuffisance surrénale associée à une candidose cutanéo- muqueuse et à une hypoparathyroïdie (triade de Whitaker), expose en réalité à un cortège bien plus large de pathologies auto-immunes endocriniennes et non endocriniennes, infectieuses, plus rarement néoplasiques (Tableau 1). Certaines peuvent engager le pronostic vital, telles les atteintes hépatique, pulmonaire, rénale ou néoplasique (leucémie à larges lymphocytes granuleux, carcinomes épidermoïdes oraux ou oesophagiens) [12-14].

Insuffisance surrénale primaire d’autres origines : tuberculose, adrénoleucodystrophie et causes plus rares
Peu d’études récentes recensent la fréquence relative des autres étiologies d’insuffisance surrénale. Celle de Betterle a le mérite de colliger les causes d’insuffisance surrénale de l’adulte répertoriées dans leur unité d’endocrinologie parmi 633 patients pris en charge sur une période de 43 ans (1967-2010). Dans cette cohorte, les causes non auto-immunes concernent 22 % des patients, avec au premier plan la tuberculose dans 9 % des cas en moyenne sur cette période. Toutefois sa fréquence relative n’a fait que décroître au cours des dernières décennies au profit des insuffisances surrénales auto-immunes, et elle serait bien moindre actuellement, plutôt autour de 3 % [1].
Les autres causes représentent 8 % des cas d’insuffisance surrénale, d’origine génétique (4,6 %, avec au premier plan l’adrénoleucodystrophie), tumorale (1,6 %), post-chirurgicale (< 1 %), infectieuse non bacillaire (< 1 %), hémorragique (< 1 %) dans cette série [1]. Des insuffisances surrénales liées à des pathologies infiltratives ou médicamenteuses sont également décrites (détaillées dans le tableau 1) [1, 15]. Le taux d’insuffisances surrénales dites idiopathiques tend à reculer, avec l’amélioration des moyens diagnostiques en immunologie et en génétique (moins de 5 % des cas) [1]. Les insuffisances surrénales survenant chez les sujets très jeunes ou âgés sont moins volontiers d’origine auto-immune, amenant à rechercher une autre étiologie [16].
Parmi les insuffisances surrénales d’origine génétique, l’adrénoleucodystrophie (ALD) est l’une des rares pathologies dont le diagnostic se fait parfois à l’âge adulte [1], les autres causes étant classiquement de reconnaissance pédiatrique. Ainsi, dans l’ALD, l’insuffisance surrénale peut se révéler tardivement, à l’adolescence ou à l’âge adulte ; des cas de découverte lors d’une décompensation aiguë ont même été décrits après 50 ans [17]. Elle constitue maintenant la 3e cause d’insuffisance surrénale primaire chez l’adulte de sexe masculin. L’ALD toucherait 1/20 000 sujets de sexe masculin, et pourraît représenter 1 à 5 % des cas d’insuffisance surrénale chez l’adulte [1, 17]. Maladie métabolique péroxisomale, de transmission récessive liée à l’X, elle est liée aux mutations du gène ABCD1. Son diagnostic est fait grâce au dosage plasmatique des acides gras à très longues chaînes, qui s’accumulent également dans les fibroblastes et les tissus. Cette pathologie se caractérise par une atteinte neurologique cérébrale démyélinisante précoce ou médullaire axonale plus tardive, une insuffisance surrénale, un hypogonadisme périphérique [17, 18]. Les femmes peuvent être atteintes, mais ne développent en général pas de signes extra-neurologiques. L’insuffisance surrénale peut précéder les autres manifestations de la maladie, et rester isolée pendant plusieurs années voire décennies. Sa pénétrance est très variable d’une étude à l’autre (50 à 100 %) [19].

R3-1 : Nous recommandons de rechercher l’étiologie de l’insuffisance surrénale, afin d’optimiser sa prise en charge, et de ne pas méconnaître une pathologie causale à traiter.
Recommandation : forte
Niveau de preuve : avis d’experts

1.1.2. Marqueurs biologiques, génétiques et imagerie Anticorps anti-21-hydroxylase

Par argument de fréquence, se justifie en premier lieu la recherche d’une insuffisance surrénale auto-immune. Les anticorps (Ac) anti-21-hydroxylase, dosés par radio-immunologie, sont d’excellents marqueurs diagnostiques d’insuffisance surrénale auto-immune. Leur sensibilité est bonne, notamment au début de la maladie, supérieure à celle des Ac anti-surrénale [20] : ils sont retrouvés dans 83 à 88 % des cas [2, 3, 20-22], alors que les Ac anti-surrénale, détectés en immunofluorescence indirecte, ne sont mis en évidence que chez 48 à 80 % des patients [1, 22]. Leur spécificité est également excellente, puisqu’ils ne sont pas détectés dans les sérums des patients atteints d’autres causes d’insuffisance surrénale (tuberculose et ALD) [22, 23], à l’exception d’un cas d’insuffisance surrénale liée à un syndrome de Kearns- Sayre [24]. Globalement, qu’il s’agisse d’un kit commercial (FIRS Laboratories : RSR, Cardiff, Grande-Bretagne, marquage à l’I125), ou d’une méthode de dosage propre aux laboratoires de recherche, les résultats du dosage des anticorps anti-21-hydroxylase apparaissent comparables, même si une standardisation des seuils de positivité et des unités demeure nécessaire [25]. Toutefois, si leur prévalence atteint 90 % dans les deux années suivant le diagnostic de la maladie, elle décroît ensuite progressivement, descendant à 70 % au bout de 12 ans [26]. Leur négativité n’exclut donc pas une origine auto-immune de la pathologie, en particulier si elle est installée depuis plusieurs années. Soulignons également leur valeur pronostique : leur présence chez un patient asymptomatique prédirait un risque d’environ 50 % de développer une insuffisance surrénale dans les 10 ans, et ce d’autant plus que le titre des anticorps est élevé [26].

R3-2 : Nous recommandons le dosage des anticorps anti-21-hydroxylase en première intention chez l’adulte.
Recommandation : forte
Niveau de preuve : ++

R3-3 : Nous suggérons de ne plus avoir recours au dosage des anticorps anti- surrénale.
Recommandation : forte
Niveau de preuve : ++

Séquençage du gène
AIRE Parmi les insuffisances surrénales auto-immunes, il est important de distinguer celles entrant dans le cadre d’une PEA1. En effet, elle constitue une cause non négligeable d’insuffisance surrénale auto-immune du sujet jeune, et nécessite une reconnaissance précoce de par sa potentielle gravité, afin d’optimiser son suivi et d’améliorer sa prise en charge [12-14]. En cas de suspicion clinique de PEA1, on confirmera le diagnostic par séquençage du gène AIRE [27, 28]. Toutefois, l’attente des résultats de ce séquençage peut prendre du temps. Il peut être alors intéressant de doser les Ac anti-interferon-ω [29, 30], ou anti-interleukine 22 (IL22) [31, 32], qui ont une excellente sensibilité et spécificité dans la PEA1. Leur disponibilité est une limitation.

R3-4 : Chez les patients jeunes atteints d’insuffisance surrénale auto-immune, en cas de symptômes cliniques évocateurs (candidose et hypoparathyroïdie, mais également kératite, alopécie, hypoplasie de l’émail dentaire, malabsorption, ovarite, hépatite…), nous recommandons de rechercher une polyendocrinopathie auto-immune de type 1 par génotypage du gène AIRE.
Recommandation : forte
Niveau de preuve : ++

R3-5 : Nous suggérons un dosage des anticorps anti-interferon ω ou anti- IL22 au préalable, si disponibles, en cas de nécessité d’obtenir un diagnostic rapide (atteintes viscérales menaçantes).
Recommandation : faible
Niveau de preuve : ++

Scanner surrénalien
En cas de contexte clinique évocateur d’une insuffisance surrénale d’étiologie non auto-immune, ou en cas de négativité des Ac anti-21-hydroxylase, une imagerie surrénalienne permettra de rechercher un syndrome de masse tumorale, ou un processus infiltratif. Le scanner surrénalien en coupes fines avec mesure de la densité spontanée et après injection de produit de contraste (avec étude aux temps précoce et tardif) est l’examen de choix pour explorer les surrénales. L’imagerie par résonnance magnétique (IRM) a des performances assez similaires au scanner, mais présente certains inconvénients : temps d’acquisition plus long (exposant aux artéfacts respiratoires), moindre disponibilité, coût supérieur. Elle pourra néanmoins être réalisée en cas de contre-indication au scanner. Le scanner surrénalien permettra de détecter un envahissement tumoral, un infiltrat bilatéral, ou une hémorragie en fonction du contexte (traitement anti-coagulant, syndrome des anticorps anti-phospholipides, syndrome de Waterhouse Friderichsen). En cas de tuberculose surrénalienne, on observe le plus souvent des surrénales augmentées de taille, avec des calcifications visibles dans environ un cas sur 2 [1, 33]. Toutefois, le scanner n’est pas spécifique, et certains patients atteints de pathologies infiltratives ou infectieuses (notamment la tuberculose) peuvent avoir des surrénales de taille normale voire petite [1, 16]. A noter que dans les insuffisances surrénales auto-immunes anciennes, les anticorps anti-21-hydroxylase peuvent être indétectables [20, 26] : dans ce cas, le scanner alors réalisé révèlera des surrénales de taille normale, ou atrophiées voire invisibles [1].

R3-6 : Chez l’adulte, nous recommandons la réalisation d’un scanner surrénalien en cas de négativité des Ac anti-21-hydroxylase, ou d’emblée en cas de signes cliniques orientant vers une pathologie générale nécessitant une prise en charge adaptée urgente (tuberculose, hémorragie, tumeur…).
Recommandation : forte
Niveau de preuve : ++

Dosage des acides gras à très longues chaînes
Chez les sujets de sexe masculin, adolescents et plus rarement adultes, l’adrénoleucodystrophie est une cause non négligeable d’insuffisance surrénale primaire [22]. L’insuffisance surrénale primaire peut ainsi être isolée, précédant les autres atteintes. Son diagnostic précoce permet une prise en charge adaptée, notamment neurologique, du cas index, et une enquête familiale approfondie. Ainsi sa recherche se justifie en cas de négativité des anticorps anti-21-hydroxylase et de scanner surrénalien normal [22]. Son diagnostic se fait grâce au dosage plasmatique des acides gras à très longues chaînes [19, 34].

R3-7 : Si l’étiologie auto-immune n’est pas retenue, en cas de scanner normal, un dosage plasmatique des acides gras à très longues chaînes est recommandé en particulier chez les sujets de sexe masculin adolescents mais aussi adultes.
Niveau de preuve : avis d’experts

Biologie moléculaire
Les autres causes d’insuffisance surrénale primaire sont beaucoup plus rares (Tableau 1). Le contexte clinique pourra orienter vers d’autres pathologies génétiques : la biologie moléculaire permettra alors de confirmer le diagnostic suspecté. Le diagnostic d’insuffisance surrénale primaire idiopathique doit rester un diagnostic d’élimination.
La conduite à tenir pour déterminer l’étiologie d’une insuffisance surrénale primaire découverte à l’âge adulte est résumée sous forme d’arbre décisionnel dans la figure 1.

Figure 1. Arbre décisionnel pour le diagnostic étiologique des insuffisance surrénales primaires de l’adulte.

1.2. Dans l’insuffisance corticotrope de l’adulte

En dehors des insuffisances corticotropes iatrogènes secondaires à une corticothérapie, les insuffisances corticotropes isolées sont des situations rares (cf. article « Epidémiologie de l’insuffisance surrénale »). En effet, l’insuffisance corticotrope est le plus souvent associée à d’autres déficits anté- voire post-hypophysaires dans le cadre de diverses lésions hypothalamo-hypophysaires.

Causes d’insuffisance corticotrope isolée
Une situation particulièrement fréquente à évoquer en premier lieu est l’insuffisance corticotrope secondaire à une corticothérapie prolongée dont on peut rapprocher les insuffisances corticotropes consécutives au traitement d’un syndrome de Cushing [35]. On dépistera également les insuffisances corticotropes iatrogènes secondaires à une corticothérapie non systémique comme les corticoïdes inhalés [36), ou à une prise occulte ou méconnue de corticoïdes (voie percutanée...) (cf. article « Comment dépister et confirmer le diagnostic d’insuffisance surrénale ? »).
L’insuffisance corticotrope isolée peut également se rencontrer au cours des hypophysites lymphocytaires, dans 6 % des cas [37-39], qu’elles soient auto-immunes spontanées [39] ou iatrogènes [40]. Ainsi, les thérapies de type anti-CTLA (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4) ou anti-PD1 (Program cell Death 1), de plus en plus utilisées en oncologie, sont pourvoyeuses d’hypophysites (cf. paragraphe « Insuffisance corticotrope associée à d’autres déficits hypophysaires »), avec parfois des déficits isolés en ACTH décrits sous Ipilimumab et Nivolumab [41- 44]. L’IRM hypophysaire peut être alors normale, ou mettre en évidence un aspect typique d’adénohypophysite ou de selle turcique partiellement vide [41-44].

Enfin, des insuffisances corticotropes isolées ont pu être rapportées dans des situations particulières, habituellement connues pour donner des déficits hypophysaires multiples : dans un contexte post-traumatique immédiat ou à distance, au cours d’un syndrome de Sheehan, après radiothérapie de tumeur cérébrale, dans des cas rares de selle turcique vide, peut-être secondaires à une hypophysite passée inaperçue [45, 46]. Quant au déficit corticotrope isolé constitutionnel, il est très rare : il sera détaillé plus bas dans le paragraphe « Insuffisance corticotrope de l’enfant ».

Insuffisance corticotrope associée à d’autres déficits hypophysaires
La plupart des maladies hypothalamo-hypophysaires acquises compliquées d’hypopituitarisme peuvent être à l’origine d’une insuffisance corticotrope : adénomes hypophysaires, craniopharyngiomes, hypophysites primaires principalement lymphocytaires ou secondaires à des pathologies infectieuses, inflammatoires ou infiltratives, traumatismes crâniens, affections vasculaires, tumeurs ou métastases hypophysaires [15] (Tableau 2)... Dans la majorité de ces situations, l’insuffisance corticotrope est associée à d’autres déficits hypophysaires, et il s’agit en général du dernier déficit à apparaître [47].
A contrario, dans les hypophysites lymphocytaires, l’insuffisance corticotrope est particulièrement fréquente (65 % des cas), parfois isolée (comme vu plus haut), et peut être inaugurale [39, 48]. Ce diagnostic sera évoqué dans un contexte particulier : sujet de sexe féminin le plus souvent, présence d’autres pathologies auto-immunes dans les antécédents personnels ou familiaux, 2e ou 3e trimestre de grossesse ou post-partum immédiat, traitements immuno-modulateurs [39, 48]. En IRM, l’adénohypophysite se traduira par une augmentation de volume du contenu sellaire et un rehaussement intense du contenu sellaire après injection de gadolinium. Un élargissement de la tige pituitaire et une absence de stockage d’hormone antidiurétique sera quant à lui retrouvé en cas d’infundibulo-neurohypophysite avec diabète insipide associé [49]. Par ailleurs, comme évoqué plus haut, les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, médications récentes utilisées initialement dans le mélanome malin métastatique, puis plus largement en oncologie, sont pourvoyeurs d’hypophysites. En visant à accentuer la réponse immunitaire dirigée contre les cellules tumorales, ces traitements induisent différentes pathologies auto-immunes. Les hypophysites surviennent durant les premiers mois de traitement : l’insuffisance corticotrope est souvent associée au déficit thyréotrope. D’autres déficits hypophysaires s’y ajoutent inconstamment [40, 44]. C’est le cas des anti- CTLA4 (Ipilimumab) seuls (4 % d’hypophysites en moyenne), ou associés aux anti- PD1 (Nivolumab, Pembrolizumab, de 1 à 4 % d’hypophysites) : l’association Ipilimumab-Nivolumab s’avère la plus pourvoyeuse d’hypophysites (jusqu’à 8%) [50]. Enfin, des situations d’hypophysite granulomateuse révélée par un déficit corticotrope ont été exceptionnellement décrites suite à un traitement d’hépatite C par Interferon/Ribavirine [51].
Une autre cause iatrogène d’insuffisance corticotrope mérite d’être soulignée : il s’agit de l’insuffisance corticotrope liée aux morphiniques, sans doute insuffisamment diagnostiquée [52]. Les morphiniques inhiberaient l’axe corticotrope à différents niveaux : ils induiraient une diminution de la production de CRH, tout en réduisant la capacité de l’hypophyse à répondre à sa stimulation, entraînant ainsi une réduction de la production d’ACTH [53]. Ils pourraient également inhiber de manière directe la production surrénalienne de cortisol et de DHEA [54]. S’y associe un déficit gonadotrope dose-dépendant, mieux documenté [53].

Enfin, des déficits corticotropes peuvent s’intégrer dans un déficit hypophysaire combiné secondaire à un trouble de l’ontogenèse (anomalie génique affectant l’expression de facteurs morphogènes ou de facteurs de transcription hypophysaire). Il est le plus souvent diagnostiqué durant l’enfance (cf. paragraphe « Insuffisance corticotrope de l’enfant »). On retiendra cependant que les déficits hypophysaires peuvent apparaître successivement et parfois tardivement à l’âge adulte, notamment le déficit corticotrope [55, 56]. Enfin, des décompensations de déficits corticotropes ont été rapportées lors de situations de stress dans le syndrome de Prader Willi [57].

R3-8 : Devant une insuffisance corticotrope isolée, il est nécessaire de rechercher une corticothérapie antérieure ou en cours, administrée par voie systémique ou locale

R3-9 : En l’absence d’une corticothérapie ou d’un suivi de syndrome de Cushing traité, la mise en évidence d’une insuffisance corticotrope impose de réaliser un bilan hypophysaire complet hormonal et morphologique (IRM de la région hypophysaire en l’absence de contre-indication).
Niveau de preuve : avis d’experts

Tableau 2. Etiologies des insuffisances corticotropes de l’adulte (adapté de [15]).

Tableau 2, suite. Etiologies des insuffisances corticotropes de l’adulte (adapté de [15]).

2. En pédiatrie

2.1. Dans l’insuffisance surrénale primaire de l’enfant

2.1.1. En période néonatale, chez le nourrisson

La principale étiologie des insuffisances surrénales primaires est l’hyperplasie congénitale des surrénales par déficit enzymatique de la stéroïdogénèse. Elle est responsable d’environ 50 % des insuffisances surrénales primaires néonatales [58, 59]. Dans 95 % des cas il s’agit d’un déficit en 21-hydroxylase diagnostiqué par le dosage systématique de la 17-OHProgestérone sur prélèvement buvard à J3 de vie chez tous les nouveaux-nés en France. Ce déficit enzymatique entraîne une virilisation des organes génitaux externes de la petite fille, en raison d’une sécrétion inappropriée d’androgènes surrénaliens pendant la période foetale, une insuffisance glucocorticoïde et minéralocorticoïde dans plus de 75 % des cas. Les autres blocs enzymatiques, plus rares, donnent, en fonction du déficit enzymatique, des anomalies des organes génitaux de la fille et/ou du garçon et un déficit en glucocorticoïde associé ou non à un déficit en minéralocorticoïde.
La 2e cause d’insuffisance surrénale glucocorticoïde et minéralocorticoïde est l’hypoplasie congénitale des surrénales représentant 1,5 à 5 % des insuffisances surrénales primaires [59-61]. Elle se manifeste par des hypoglycémies dans le premier mois de vie, parfois plus tardivement dans l’enfance. Elle est due essentiellement aux mutations du gène DAX1. L’insuffisance surrénale peut être associée à un hypogonadisme hypogonadotrope qui peut ne se manifester qu’à l’âge adulte. La délétion du gène DAX1 peut s’intégrer dans le syndrome des gènes contigus responsable d’une triade : myopathie de Duchenne, déficit en glycérol kinase et insuffisance surrénale primaire. Des mutations du gène SF1, responsables de phénotypes variables de dysgénésie gonadique de patients 46XY, ont été rapportées comme cause d’hypoplasie surrénale dans de rares cas. L’hypoplasie surrénalienne peut faire partie d’associations syndromiques comme: syndrome IMAGe (retard de croissance intra utérin, anomalies osseuses, dysmorphie faciale, anomalies des organes génitaux, hypercalcémie (mutation du gène CDKN1C)) [62], syndrome MIRAGE (Myélodysplasie, Infection, Retard de croissance, Anomalies des organes Génitaux, Entéropathie) [63], syndrome de Pallister-Hall (mutation du gène GLI3), syndrome de Meckel (mutation du gène MKS1), syndrome de Pena-Shokeir (mutation des gènes DOK7, RAPSN) [64]. En cas de déficit restreint aux glucocorticoïdes, on évoque une résistance à l’ACTH qui représente 5 % des insuffisances surrénales primaires [59, 65]. Il faut rechercher un déficit familial en glucocorticoïdes (mutations MC2R et MRAP), se manifestant par des hypoglycémies néonatales, des convulsions, une anomalie du développement psychomoteur et une mélanodermie. Récemment des anomalies du stress oxydatif par mutation du gène NNT ont été décrites, responsables d’une insuffisance en glucocorticoïde diagnostiquée en général dans les 2 premières années de vie, parfois plus tardive [66]. L’insuffisance minéralocorticoïde peut apparaître dans l’évolution de cette dernière pathologie et nécessite un dosage régulier du taux de rénine. D’autres atteintes organiques peuvent être associées en raison de l’expression ubiquitaire de NNT (myocardiopathie, hypothyroïdie, déficit en hormone de croissance partiel).

2.1.2. Chez l’enfant plus grand

L’insuffisance surrénale auto-immune est la première cause à rechercher, comme chez l’adulte, par le dosage des anticorps anti 21-hydroxylase. L’insuffisance surrénale auto-immune représente 24 à 31 % des insuffisances surrénales primaires [58, 59, 67], avec un âge moyen au diagnostic entre 11 et 14 ans. L’insuffisance surrénale auto-immune peut s’intégrer dans une polyendocrinopathie auto-immune de type 1 ou syndrome APECED, qui représente 5 à 13 % des insuffisances surrénales primaires. Le diagnostic est posé sur l’association de 2 des 3 critères qui sont la candidose cutanéo- muqueuse (apparaissant dans l’enfance), l’hypoparathyroïdie (apparaissant vers l’âge de 7 ans) et l’insuffisance surrénale survenant entre 5 et 15 ans avec une augmentation progressive de la prévalence avec l’âge [14, 68].
Une adrénoleucodystrophie (ALD) par mutation du gène ABCD1 sera recherchée chez le garçon en cas de négativité des anticorps, par le dosage des acides gras à très longues chaînes. L’ALD représente 5 à 15 % des insuffisances surrénales primires [59, 60, 67]. L’insuffisance surrénale primaire apparaît en moyenne entre 10 et 12 ans (parfois dès l’âge de 3-4 ans). Dans la série de Ronghe et al., l’ALD a été diagnoleucostiquée secondairement chez 83 % des 12 garçons suivis pour une insuffisance surrénale primaire dite « idiopathique » [69]. Dans la série de Polgreen et al., sur 90 garçons avec ALD âgés de moins 15 ans, l’insuffisance surrénale était le premier signe de la maladie chez 38 % d’entre eux [70].

Le syndrome Triple A (syndrome d’Allgrove) associe une Alacrimie congénitale, une Achalasie, une maladie d’Addison mais aussi une atteinte neurologique progressive (Syndrome 4A). Il est responsable d’un déficit en glucocorticoïdes qui survient entre l’âge de 5 et 10 ans [71]. L’insuffisance surrénale est le premier symptôme dans 50 % des cas de la série de 8 enfants rapportée par Dumic et al. [72]. Ce syndrome est lié à des mutations du gène AAAS et représente 1 % des insuffisances surrénales primaires [60, 61]. D’autres pathologies peuvent être responsables de la destruction du parenchyme surrénalien comme le syndrome de Zellweger (gène PEX), la maladie de Refsum (gènes PHYH, PEX7), les cytopathies mitochondriales (syndrome de Kearne Sayre), les anomalies de la synthèse du cholestérol (syndrome de Wolman, syndrome de Smith Lemly Opitz).

Les causes acquises d’insuffisances surrénales primaires chez l’enfant sont beaucoup plus rares : hémorragies surrénaliennes, infections sévères (choc septique, syndrome de Waterhouse-Frederichsen, HIV, tuberculose, CMV), chirurgie, pathologies infiltratives (métastase, lymphome, sarcoïdose, hémochromatose) et médicamenteuses (kétoconazole, rifampicine, phénytoïne). Elles rejoignent les étiologies des insuffisances surrénales primaires acquises de l’adulte (Tableau 1).

R3-10 : Chez le nouveau-né et le nourrisson, nous recommandons en cas de déficit glucocorticoïde +/- minéralocorticoïde de rechercher une hyperplasie congénitale des surrénales par le dosage de base des stéroïdes surrénaliens par LC-MS/MS. En l’absence d’argument pour un bloc surrénalien, nous recommandons de réaliser le séquençage haut-débit d’un panel de gènes responsables des autres causes rares d’insuffisance surrénalienne.
Recommandation : forte
Niveau de preuve : ++

R3-11 : Chez le nouveau-né et le nourrisson, nous recommandons, en cas de déficit restreint aux glucocorticoïdes, de réaliser le séquençage haut-débit du même panel de gènes (R3-10).
Recommandation : forte
Niveau de preuve : ++

R3-12 : Chez l’enfant et l’adolescent, nous recommandons, en cas d’atteinte glucocorticoïde et minéralocorticoïde, de rechercher en première intention la présence d’Ac anti 21-hydroxylase. En absence d’Ac, et chez le garçon, nous recommandons un dosage des acides gras à très longues chaînes pour le diagnostic de l’adrénoleucodystrophie. En cas de négativité de ces explorations, l’étude du gène DAX-1 (NR0B1) pourra être réalisée avant l’étude du panel de gènes (R3-10).
Recommandation : forte
Niveau de preuve : ++

R3-13 : Chez l’enfant et l’adolescent, nous recommandons, en cas d’atteinte glucocorticoïde +/- minéralocorticoïde, de rechercher chez le garçon une adrénoleucodystrophie, et selon les signes cliniques et biologiques associés, de réaliser le séquençage haut-débit du panel de gènes (R3-10).
Recommandation : forte
Niveau de preuve : +++

La conduite à tenir pour déterminer l’étiologie d’une insuffisance surrénale primaire chez le nouveau-né et chez l’enfant plus grand est résumée sous forme d’arbre décisionnel dans la figure 2. Les étiologies des insuffisances surrénales primaires de l’enfant sont résumées dans le tableau 3.

Tableau 3. Etiologies des insuffisances surrénales primaires de l’enfant (adapté de [64].

Tableau 3, suite. Etiologies des insuffisances surrénales primaires de l’enfant (adapté de [64].

2.2. Dans l’insuffisance corticotrope de l’enfant

Figure 2. Arbre décisionnel des étiologies des insuffisances surrénales primaires chez l’enfant selon l’âge.

Seules les causes de déficit corticotrope constitutionnel sont ici argumentées. Les causes acquises tumorales ou inflammatoires sont similaires à la pathologie adulte bien que les prévalences soient différentes. Les déficits hypophysaires constitutionnels comprenant un déficit corticotrope sont de 3 types [73] :
Déficits hypophysaires multiples (DHM) associés à des malformations cérébrales (dysplasie septo-optique, hydrocéphalie, malformation de Chiari...) ou extra cérébrales (anomalies oculaires, cardiaques ou rénales) : toutes les anomalies géniques actuellement connues altérant le développement précoce de l’hypophyse et d’autres organes comportent un risque de survenue de déficit corticotrope dès la période néonatale ou plus tardivement (HESX1, SOX3, SOX2, LHX4, OTX2...).
Déficits hypophysaires multiples sans anomalie extra-hypophysaire : les causes géniques connues dans un tel phénotype affectent les phases terminales de développement de l’hypophyse. Les mutations de POU1F1 ne comprennent jamais de déficit corticotrope. Les mutations de PROP1 sont les premières causes connues de DHM purs : cette anomalie génique comporte un risque élevé de développer un déficit corticotrope dès la naissance, mais parfois beaucoup plus tardivement avec un risque vital engagé en absence de diagnostic [73]. Il en est de même pour les patients porteurs de mutation de LHX3, beaucoup plus rares. Les mutations de LHX3 ont été associées à un phénotype comprenant une anomalie de rotation du cou et/ou de surdité sans que cela soit systématique ni pathognomonique.
Déficit hypophysaire isolé en ACTH : plusieurs entités cliniques existent :
○○ la première correspond à un déficit corticotrope néonatal complet parfois associé à un déficit transitoire en GH, mais sans anomalie extra-hypophysaire : l’analyse génétique réside en 1re intention dans le séquençage du gène TBX19. La mise en évidence d’une mutation de ce gène a pour avantage de prédire le caractère transitoire du déficit en GH si associé [74], l’absence d’apparition d’autres déficits hypophysaires au long cours, et de réaliser un conseil génétique pour les grossesses à venir. L’absence de mutation de TBX19 en présence d’un déficit corticotrope complet néonatal doit faire réaliser au moins le séquençage de PROP1 et LHX3. Dans ces cas, le déficit hypophysaire deviendra multiple nécessitant une surveillance systématique des autres axes.
○○ La seconde correspond à l’association d’un déficit corticotrope et d’un déficit immunitaire commun variable (CIVD), aussi dénommé syndrome DAVID [51]. L’analyse génétique de première intention concernera NFKB2. L’intérêt est à la fois de mieux comprendre le mécanisme physiopathologique, de prendre en charge le déficit immunitaire et de dépister l’apparition des autres déficits hypophysaires [75]. Le phénotype hormonal et son évolutivité doivent être précisés par les observations à venir.
○○ Le défaut de production de l’ACTH à partir de son précurseur la POMC : mutations du gène de la POMC et mutations des proconvertases de type 1 (proprotein convertase ou PC1, associant déficit corticotrope et obésité précoce sévère) [37, 76].

R3-14 :* Chez le nouveau-né, le diagnostic d’un déficit corticotrope doit faire réaliser un bilan hypophysaire complet et un bilan malformatif cérébral, oculaire et cardiaque.
Recommandation : forte
Niveau de preuve : ++*

R3-15 : Chez le nouveau-né, le diagnostic d’un déficit corticotrope associé à d’autres déficits hypophysaires doit faire réaliser des analyses génétiques parfois utiles pour le pronostic évolutif. En présence d’une mutation de TBX19 avec déficit GH néonatal, une réévaluation des autres axes doit être réalisée vers l’âge de 2 ans pour confirmer la réversibilité du déficit en GH.
Niveau de preuve : avis d’expert

R3-16 : Chez l’enfant et l’adolescent, le diagnostic de déficit hypophysaire multiple constitutionnel non syndromique doit comprendre une étude génétique pour permettre un conseil familial et un dépistage des apparentés le cas échéant. Niveau de preuve : avis d’expert

R3-17 : Chez l’enfant ou l’adolescent, la présence d’un déficit corticotrope isolé doit faire rechercher un déficit immunitaire et une analyse de NFKB2. L’association à une obésité infantile doit faire rechercher une anomalie de la POMC. Recommandation : forte
Niveau de preuve : ++

La conduite à tenir pour déterminer l’étiologie d’une insuffisance corticotrope en pédiatrie est résumée sous forme d’arbre décisionnel dans la figure 3.

Figure 3. Arbre décisionnel des étiologies d’insuffisance corticotrope congénitale chez l’enfant. SIT : syndrome d’intérruption de tige ; PPE : post hypophysite ectopique ; DSO : dysplasie septo optique ; a : uniquement si néonatal complet +/- GHD transitoire possible avant lâge de 2 ans ; b : déficit immnitaire commun non présent à la naissance ; c : avec obésité ; d : avec hypoglycémie +/- trouble de pigmentation ; e : polydactylie ou fente labiopalatine dans antécédents personnels ou familiaux ; f : malformation de Chiari ; g : parfois syndrome de Charge ; h : si holoproencéphalie ; i : parfois anomalie de rotation du cou ; j : microphtalmie ; k : syndrome de Teiger ; l : retard mental

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Auteurs :

E. Proust-Lemoine, R. Reynaud, B. Delemer, A. Tabarin, D. Samara-Boustani
e.proustlemoine@yahoo.fr

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