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Perturbateurs endocriniens et perturbations métaboliques

L’obésité est un problème majeur de santé publique car c’est un facteur de risque pour le développement de troubles métaboliques tels que le diabète de type 2, les maladies cardiovasculaires et certains cancers dont l’évolution est pandémique. Ces maladies représentent un défi sociétal pour la santé et la qualité de vie, notamment en raison des conséquences psychologiques importantes et des handicaps physiques liés au surpoids et au diabète. Les maladies métaboliques sont également l’une des principales causes de morbidité et de mortalité. Les chiffres donnés par l’OMS (Organisation mondiale de la Santé) sont alarmants. En 2016, plus de 1,9 milliard d’adultes étaient en surpoids dont 650 millions de personnes obèses. Plus inquiétant encore, 41 millions d’enfants de moins de 5 ans et plus de 340 millions d’enfants et d’adolescents âgés de 5 à 19 ans étaient en surpoids ou obèses. Les chiffres du diabète ne sont pas plus rassurants. Ainsi, le nombre des personnes atteintes de diabète est passé de 108 millions en 1980 à 422 millions en 2014. Enfin, les maladies métaboliques constituent un fardeau économique considérable estimé à environ 16 milliards pour le diabète de type 2 en France.
Les maladies métaboliques sont des maladies multifactorielles. Plusieurs facteurs étiologiques ont été identifiés en lien avec les comportements alimentaires, la sédentarité, le manque de sommeil ou des prédispositions génétiques. Mais il a aussi été avancé que les polluants, dont la fabrication exponentielle coïncide avec l’ampleur et la cinétique de progression de l’obésité et de la prévalence du diabète, pourraient constituer de nouveaux facteurs étiologiques et notamment les perturbateurs endocriniens. C’est l’objet de cette note.

Perturbateurs endocriniens et perturbateurs métaboliques

Tableau 1. Fiche synoptique sur les perturbateurs endocriniens (PE).

Il existe un consensus sur la définition donnée par l’OMS qui précise qu’un perturbateur endocrinien est une substance exogène ou un mélange qui modifie la fonction du système endocrinien et provoque par conséquent des effets néfastes sur la santé d’un organisme intact ou de sa descendance ou de ses (sous-) populations. Ainsi, la perturbation endocrinienne est caractérisée par une modification du système endocrinien qui peut entraîner un effet toxique lorsque les régulations homéostatiques sont perturbées. Les mécanismes d’action possibles sont de type agoniste, antagoniste ou en lien avec la synthèse ou la dégradation hormonale. Elément important, la problématique des perturbateurs endocriniens renvoie sur trois notions importantes empruntées à l’endocrinologie mais distinctes de la toxicologie (Tableau 1).
Précisément, il s’agit des :
• Effets à faible dose c’est-à-dire des effets à doses environnementales et possiblement inférieures aux valeurs toxicologiques de référence (VTR) que sont par exemple les doses journalières tolérables (DJT). Or les DJT sont calculées par extrapolation de la dose sans effet définie en expérimentation animale (espèce la plus sensible, paramètre le plus sensible) en appliquant un facteur de correction pour tenir compte des variations individuelles, inter-espèces et du corpus de données scientifiques. Ce facteur varie de 300 à 1 000 généralement.
• Effets non-monotones c’est-à-dire des effets non-dépendants de la dose contrairement à la toxicologie classique. En absence de linéarité des effets, il devient très difficile d’extrapoler la courbe dose-réponse jusqu’à une dose sans effet.
• Effets à distance c’est-à-dire qu’il n’y a pas immédiateté des effets. Les effets peuvent être différés par rapport à l’exposition. Par exemple, il existe des périodes de vulnérabilité très forte aux polluants comme le développement foetal, la puberté etc, qui sont des périodes caractérisées par des modifications hormonales importantes. Certains effets passent les générations et affectent donc des individus non exposés. Les mécanismes d’action passent par des modifications épigénétiques. Il s’agit d’un domaine d’investigation en plein essor aujourd’hui.
Enfin, dans le contexte de la perturbation endocrinienne, il faut aussi aborder les effets cocktail parce que l’homme est exposé à un très grand nombre de molécules chimiques selon entre autres la localisation géographique, les habitudes alimentaires, l’âge et le sexe et qu’il est difficile de prédire la résultante des effets. C’est le fameux 1+1=beaucoup pour signifier que l’exposition à faibles doses de très nombreux PE peut provoquer un effet adverse quand aucun de ces PE pris individuellement ne génère un effet.

Tableau 2. Tableau non exhaustif d’interactions entre récepteurs nucléaires et molécules chimiques. D’après [2]

Environ un millier de molécules pourraient être des perturbateurs endocriniens, au nombre desquels les oestrogéno-mimétiques (Distilbène, DDT ; bisphénol A, BPA ; phytoestrogènes, certaines mycotoxines) mais également d’autres produits possiblement retrouvés dans l’alimentation comme les organoétains (ex. tributyletain, TBT), certains pesticides, des perfluorés, des plastifiants (phtalates) qui peuvent cibler de nombreuses voies de signalisation de différents récepteurs nucléaires (Tableau 2). Or, ces récepteurs nucléaires, lorsqu’ils sont physiologiquement activés par leurs ligands naturels (hormones, endobiotiques), participent à la régulation du métabolisme énergétique et contribuent à l’homéostasie. On comprend donc bien que l’activation inappropriée d’un ou plusieurs récepteurs nucléaires par des xénobiotiques est susceptible d’entraîner des effets délétères répondant ainsi à la définition de perturbateur métabolique, et de perturbateur endocrinien lorsque les récepteurs activés sont des récepteurs hormonaux (Figure 1) [1, 2]. Enfin, une molécule obésogène se définit comme une molécule chimique interférant soit avec la prise alimentaire, la dépense énergétique, l’efficacité énergétique ou la prolifération (hyperplasie) ou la différenciation (hypertrophie) des adipocytes tandis qu’un perturbateur métabolique (diabétogène) se caractérise par sa propension à interférer avec la sécrétion d’insuline, l’action de l’insuline ou les deux [3]. A noter que la distinction n’est pas si évidente puisque que l’obésité est un facteur de risque pour le diabète.

Figure 1. PM : perturbateurs métaboliques. R : récepteurs aux estrogènes (ER), aux androgènes (AR), aux hormones thyroïdiennes (TR), aux glucocorticoïdes (GR ), aux xénobiotiques (aryl hydrocarbone receptor (AhR), constitutive androstane receptor (CAR), pregnane X receptor, (PXR)), aux activateurs de peroxysomes (PPAR).

Rappel sur la régulation hormonale du métabolisme énergétique et l’implication des récepteurs nucléaires

La régulation du métabolisme énergétique repose sur l’action intégrée d’un grand nombre d’hormones opérant centralement pour contrôler le comportement alimentaire et la dépense énergétique, et de manière périphérique pour maintenir la glycémie à un niveau physiologique tout en couvrant les besoins énergétiques. La régulation de la glycémie dépend (1) de la sécrétion pancréatique d’insuline, hormone hypoglycémiante, et de glucagon, hormone hyperglycémiante ; (2) de leur niveau de sécrétion régulé par les incrétines qui sont des hormones gastro-intestinales ; (3) mais également de la qualité de la réponse des tissus métaboliques (ex foie, muscle et tissu adipeux) à ces hormones et notamment à l’insuline définissant la sensibilité à l’insuline. La résistance à l’insuline va donc caractériser un état métabolique dans lequel un organe sensible à l’insuline ne répond pas correctement à l’insuline (Figure 2).

Figure 2. La résistance à l’insuline définit un état métabolique dans lequel un organe sensible à l’insuline ne répond pas correctement à l’insuline. Or, l’insuline est une hormone anabolique qui régule l’entrée du glucose, la synthèse de glycogène et la lipogenèse, l’inhibition de la glycogénolyse, de la néoglucogenèse et de la lipolyse. L’insulino-résistance va donc se manifester selon sa gravité par tout ou partie des évènements suivants : augmentation du poids corporel, dyslipidémie, hyperglycémie et intolérance au glucose, hyperinsulinémie, inflammation de bas grade mais aussi hypertension, pouvant conduire à un large panel de maladies métaboliques telles que diabètes de type 2, stéatoses hépatiques non alcooliques, cancers et maladies cardiovasculaires.

Au nombre des hormones impliquées dans le métabolisme énergétique, on peut citer les glucocorticoïdes, les hormones thyroïdiennes, la leptine et l’adiponectine produites par les adipocytes, l’hormone de croissance mais également les hormones sexuelles (oestrogènes et androgènes). Syndrome de Cushing, hypo/ hyper-thyroïdie, hypogonadisme s’accompagnent de troubles métaboliques. De même, l’excès d’oestrogènes (prise de pilule, grossesse), le déficit en estrogènes (ménopause) ou en androgènes chez les hommes et l’excès d’androgènes chez les femmes se traduisent également par des perturbations métaboliques.
Le métabolisme énergétique présente un fort dimorphisme sexuel, que ce soit au niveau du comportement alimentaire, de la répartition des graisses (tissu adipeux sous-cutané et viscéral), de la sensibilité à l’insuline (Figure 3).

Figure 3. Métabolisme énergétique et dimorphisme sexuel. D’après Mauvais-Jarvis [4].

De fait, les récepteurs aux estrogènes sont largement ubiquitaires. Ils sont exprimés au niveau du pancréas où ils contrôlent la fonction des cellules ß mais également leur activité de prolifération et d’apoptose. Ils sont également exprimés dans les tissus métaboliques sensibles à l’insuline comme le foie, le muscle et les tissus adipeux. Cette répartition large des récepteurs aux estrogènes au niveau des tissus périphériques mais également au niveau central explique le phénotype d’obésité et d’insulino-résistance observé chez les souris mâles comme chez les souris femelles déficientes pour le récepteur ERα (Tableau 3).

Tableau 3. Tableau synthétique du phénotype métabolique des souris génétiquement modifiées pour les récepteurs aux estrogènes et androgènes ou pour les xéno-récepteurs (sauf pour CAR).

De même, les récepteurs aux androgènes s’expriment dans ces différents tissus métaboliques et leur invalidation provoque stéatose et obésité chez les souris mâles (Tableau 3). Ainsi, l’équilibre entre les signalisations induites majoritairement par les estrogènes chez les femmes et par les androgènes chez les hommes explique pour partie le dimorphisme sexuel. Deux autres éléments majeurs y contribuent. Il s’agit du sexe génétique (les gamètes X et Y ne sont pas équivalents sur le plan du métabolisme énergétique) et de l’effet programmateur du pic de testostérone en période périnatale qui va déterminer le comportement alimentaire chez les mâles [4].
Outre les hormones, de nombreux récepteurs nucléaires tels que les récepteurs PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) ainsi que les xénosenseurs PXR (Pregnane X receptor), CAR (Constitutive Androstane Receptor) et AhR (aryl hydrocarbon receptor ou récepteur de la dioxine) sont impliqués dans la régulation du métabolisme énergétique. Par exemple, l’analyse des phénotypes de souris déficientes pour AhR ou PXR ou de souris traitées par un agoniste puissant de CAR a démontré l’importance de ces xénosenseurs dans le métabolisme des acides gras, des lipides et du glucose et sur l’obésité et / ou la résistance à l’insuline (Tableau 3).

Données de la littérature sur l’implication des PE dans l’initiation ou l’aggravation des désordres métaboliques

Les premières évidences proviennent d’expositions professionnelles à une famille de molécules toxiques ou d’accidents industriels. Par exemple, les vétérans exposés à l’agent Orange ont un risque relatif accru de développer un diabète [5]. De même, après l’explosion industrielle de Seveso en Italie, il a été observé que le risque de développer un diabète était augmenté chez les femmes exposées [6]. Des associations entre les polychlorobiphényles (PCB) et le diabète ont également été mises en évidence chez l’homme [7]. Plus récemment, il a été montré que le profil plasmatique en POP pouvait discriminer dans une population de femmes ménopausées obèses, les patientes métaboliquement saines de celles insulino-résistantes. En effet, la sensibilité à l’insuline était inversement corrélée avec la concentration plasmatique en POP [8]. Les mécanismes d’action n’ont pas été explorés, mais on peut penser qu’ils sont liés aux propriétés inflammatoires des POP. Un certain nombre d’études expérimentales sont venues appuyer les évidences épidémiologiques et proposer des mécanismes d’action. Par exemple, il a été montré que l’administration néonatale de diéthylstilbestrol (DES) à des souris provoque une obésité à l’âge adulte et cet effet implique au moins les récepteurs aux oestrogènes puisque le DES se lie avec une très forte affinité à ces récepteurs [9]. Cela illustre bien la complexité des effets de type estrogénique puisque les souris mâles et femelles déficientes en ERα sont également obèses et résistantes à l’insuline (Tableau 2). Le tributylétain (TBT) autrefois largement utilisé dans les peintures de coque de navires (biocide empêchant la fixation des organismes aquatiques sur les coques de navires) ou encore le DDT (dichlorodiphényltrichloroéthane ; utilisé pour lutter contre le paludisme) ont fourni également des exemples clairs d’effets obésogènes. Par exemple, le TBT qui est capable d’interagir avec le récepteur RXR (retinoid X récepteur) et PPARγ peut modifier la programmation des cellules souches mésenchymateuses (MSC) vers la voie des adipocytes au détriment de la voie des ostéoblastes puis leur différenciation en adipocytes. En conséquence, une exposition périnatale au TBT pendant la fenêtre de différenciation des MSC provoquera une obésité à l’âge adulte et une stéatose hépatique. De plus, ces évènements peuvent être observés dans la génération F3 alors que seule la F1 a été directement exposée, indiquant que les effets sont transgénérationnels [3, 10]. Ces expériences sont une illustration de l’hypothèse DOHaD (Developmental Origins of Human adult Diseases) qui propose que certaines maladies (et notamment l’obésité ou le diabète) trouvent leurs origines pendant la vie foetale. Cela signifie que la période maternelle (gestation, allaitement) est une période de grande vulnérabilité par rapport à une exposition à un milieu environnemental défavorable (présence de polluants, restriction alimentaire, excès calorique). Ces expériences ont également ouvert un nouveau pan de recherche avec la mise en évidence de mécanismes épigénétiques (acétylation ou méthylation des histones, méthylation de l’ADN) pouvant entraîner une altération de l’organisation de la chromatine et ainsi une modification de l’activité transcriptionnelle.
de l’activité transcriptionnelle. Des preuves solides de résistance à l’insuline en réponse à une exposition à des POP ont été également rapportées sur des rats adultes nourris pendant 28 jours avec un régime riche en graisses contenant soit de l’huile de saumon brute (contenant des POP) soit de l’huile raffinée (dépourvue de POP). Ainsi, les rats nourris avec l’huile contaminée prennent du poids et développent une obésité abdominale, une résistance à l’insuline et une stéatose hépatique [11]. On peut également citer le BPA largement utilisé dans la production de polycarbonates, de résines époxy et de résines polyester avec une production globale estimée en 2015 à plus de 5 millions de tonnes. Il a été montré que le BPA pouvait agir via plusieurs récepteurs (Tableaux 2, 4) et que ces effets adverses pouvaient largement varier selon l’âge, le sexe, le contexte nutritionnel, la période d’exposition et la posologie. Par exemple, une exposition maternelle au BPA peut induire un dysfonctionnement des cellules ß-pancréatiques et une altération de la signalisation de l’insuline dans le foie, entraînant une intolérance au glucose à l’âge adulte, et ce phénotype est exacerbé si les descendants sont nourris avec un régime riche en graisses [12]. Fait intéressant, l’exposition au BPA pendant la gestation reproduit en partie les effets d’un régime riche en graisses et notamment une hyperinsulinémie et une altération de la tolérance au glucose, évènements observés chez les souris mâles adultes. De fait, le BPA impacte non seulement le pancréas mais également les tissus cibles à l’insuline [13]. En plus des effets adverses liés à une exposition maternelle, le BPA peut également impacter la santé métabolique des adultes exposés à l’âge adulte. Par exemple, il a été montré que l’exposition à de faibles doses de BPA altère le métabolisme des lipides contribuant au développement de la stéatose dans le foie. De plus, les auteurs ont démontré que l’expression de nombreux gènes du métabolisme des lipides fluctuait de façon non dépendante de la dose d’exposition du BPA selon une courbe non monotone [14]
Au laboratoire, nous avons abordé la question de l’exposition à de multiples polluants à doses faibles. Dans le modèle développé, les souris ont été soumises à une exposition chronique incluant la période maternelle (gestation et lactation), à une mixture de 4 polluants (PCB153, TCDD [2,3,7,8-tetrachlorodibenzo- p-dioxine], BPA et diethylhexyl phtalate [DEHP]) tous capables de perturbations endocriniennes et à large spectre d’action (Tableau 4) utilisés chacun à des doses proches de la dose journalière tolérable (DJT) et introduits dans une alimentation riche en gras et en sucres pour mimer un scénario d’exposition réaliste. Nous n’avons observé, en l’absence de toxicité générale (ce qui était un prérequis), aucune modification du poids corporel dans la descendance exposée par rapport aux souris contrôles. En revanche, des effets très fortement dépendants du sexe de l’animal ont été notés au niveau du foie. Ainsi, les mâles présentaient une altération du métabolisme des lipides et du cholestérol, tandis que les femelles présentaient une aggravation de l’intolérance au glucose associée à l’obésité, et une altération de la signalisation oestrogénique [15], suggérant que l’exposition à ces perturbateurs endocriniens a entraîné chez les femelles une baisse de la protection exercée par les oestrogènes contre les maladies métaboliques. Collectivement, ces études constituent donc une preuve de concept que de faibles doses de polluants à des doses soi-disant inefficaces pour l’homme ne sont en fait pas inoffensives en mélange [2, 16-17].

Tableau 4. Tableau synthétique des altérations décrites dans des modèles animaux après exposition aux différents polluants. D’après Ruiz [18].

Conclusion

L’évolution pandémique de l’obésité et des troubles métaboliques associés sont aujourd’hui un enjeu majeur de Santé Publique. Les recherches scientifiques de ces 30 dernières années ont apporté des preuves suffisamment convaincantes quant à la nocivité des perturbateurs endocriniens pour qu’aujourd’hui leur utilisation toujours plus massive soit enrayée, que le développement de produits de substitution soit fortement encouragé et que des stratégies interventionnelles pour opposer leurs effets métaboliques adverses soient inventées.

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Auteurs :

B. Le Magueresse-Battistoni
brigitte.lemagueresse@inserm.fr

Référénces :

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