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Hypoglycémies paranéoplasiques liées à la sécrétion d’igf-2 et de ses apparentés (nicth)

Les hypoglycémies secondaires à des tumeurs extra-pancréatiques ont été identifiées dès 1929 [1]. On pensait alors qu’elles étaient liées à une augmentation de la consommation de glucose par la tumeur ou l’organisme.
Depuis, il a été établi que cette consommation ne contribue que faiblement aux hypoglycémies [2]. Un autre mécanisme a été identifié dans les années 70, en raison de la constatation d’insulinémies basses, suggérant la sécrétion tumorale d’un facteur « insulin-like » [3].
Au cours de la décennie suivante, la responsabilité des hypoglycémies a été attribuée à un précurseur de haut poids moléculaire de l’IGF-2, nommé de ce fait Big-IGF-2 [4]. Depuis la fin des années 90, les hypoglycémies paranéoplasiques non liées à un insulinome, désignées par l’acronyme NICTH (Non-Islet-Cell Tumor Hypoglycemia), ont fait l’objet d’une abondante littérature [5, 6].
Le rôle de la protéine Big-IGF-2 a été confirmé dans ces cas d’hypoglycémies paranéoplasiques où l’on relevait invariablement des concentrations effondrées d’insuline, de peptide C et de GH. Ce syndrome peut concerner une grande variété de tumeurs, bénignes ou malignes, parfois nommées IGF-2-oma en raison de leur capacité à sécréter des précurseurs de l’IGF-2 [7].

IGF-2 : Physiopathologie

Peu d’études se sont intéressées aux effets directs de l’IGF-2 et de ses précurseurs sur le métabolisme glucidique. L’IGF-2 est une hormone sécrétée principalement par le foie, mais aussi par d’autres tissus, où elle agit de manière autocrine ou paracrine. Elle intervient dans la prolifération, la différenciation et l’apoptose cellulaires [8].
Chez les sujets sains, le gène de l’IGF-2 est traduit en pré-pro-IGF-2, elle-même clivée en pro-IGF-2 puis en Big-IGF-2 (10 à 20 %) ou en IGF-2 (80 à 90 %) [4]. Une fois secrétée, l’IGF-2 se lie aux protéines porteuses appelées IGF-Binding-Proteins (BP). L’IGF-BP3 s’associe à l’Acid Labile Sub-unit (ALS) pour former un complexe tertiaire qui porte 75 % de l’ IGF-1 et de l’IGF-2 [9] (Figure 1).
Une surexpression du gène IGF-2 est observée dans différents types tumoraux [10]. Au sein des tumeurs sécrétant de l’IGF-2, il y a une augmentation de la production de pré-pro-IGF-2 excédant la capacité des enzymes qui le métabolisent. D’autre part, la pro-IGF-2 est moins glycosylée, ce qui rend son clivage incomplet et aboutit à un excès de Big-IGF-2 par rapport à l’IGF-2 [11]. La protéine Big-IGF-2 a la particularité d’être faiblement liée aux protéines porteuses, ce qui explique la prédominance de leur forme libre dont la pénétration est ainsi facilitée dans l’ensemble des tissus cibles. Par ailleurs, la synthèse d’IGF-BP3 et d’ALS est diminuée [12]. Dans les tumeurs à IGF-2, les complexes tertiaires sont moins importants que les secondaires (représentant 20 % de l’ensemble des complexes versus 80 % chez les sujets sains [12]), ce qui favorise la biodisponibilité de la Big-IGF-2 et de l’IGF-2.

Figure 1. Synthèse de l’IGF-2 et formation de complexes, et tableau récapitulatif des différentes données biologiques dans lesIGF-2 oma.

Les molécules d’IGF-2 et de Big-IGF-2 se lient à des récepteurs qui fixent également l’insuline (IR) et agissent selon différents mécanismes (Figure 2) :

Figure 2. Mécanismes hypoglycémiants induits par l’IGF-2 et ses précurseurs dans les NICTH. Adapté de [8].

-1. Elles augmentent la capture de glucose par les muscles squelettiques [13].

-2. Elles augmentent la captation de glucose par les adipocytes et entraînent une inhibition de la lipolyse, ce qui diminue la sécrétion d’acides gras libres (AGL) et ainsi la néoglucogenèse [14].

-3. Elles inhibent la glycogénolyse, la néoglucogenèse et la cétogenèse hépatique [15].

-4. L’augmentation de leurs concentrations inhibe la sécrétion d’insuline par les cellules β et la synthèse de glucagon par les cellules α pancréatiques [5].

-5. Elles inhibent la sécrétion de GH au niveau des cellules somatotropes hypophysaires et la sécrétion hépatique d’IGF-1 et d’IGF-BP3 [12].

Tumeurs sécrétrices d’IGF-2

Tableau 1. Tumeurs sécrétrices d’IGF-2 [8].

La Big-IGF-2 peut être sécrétée par un large spectre de tumeurs bénignes et malignes [8, 16] (Tableau 1). Les plus fréquentes sont les tumeurs mésenchymateuses et les tumeurs hépatiques [8]. Les hypoglycémies se manifestent pour des tumeurs de grande taille [8]. Dans une série de 78 cas, 70 % des hypoglycémies étaient dues à des tumeurs supérieures à 10 cm. Le diamètre moyen des tumeurs fibreuses solitaires pleurales responsables d’hypoglycémie était de 20 cm [17] (Tableau 1 et Figure 3).

Figure 3. Coupe tomodensitométrique frontale d’une tumeur fibreuse solitaire d’environ 18 cm responsable d’hypoglycémies

Caractéristiques morphologiques et cliniques

Parmi les 285 patients atteints de NICTH étudiés, Bodnar et al [18] ont relevé des âges très variés (de 2 à 87 ans) et une légère prédominance masculine (54 %). Les manifestions hypoglycémiques sont révélatrices de la tumeur dans 48 % des cas; le syndrome tumoral (amaigrissement, douleurs et masse palpable) révèle la tumeur dans les autres cas [19].
Les hypoglycémies surviennent à jeun [6], et peuvent parfois être découvertes lors d’une confusion nocturne ou d’une chute chez des personnes âgées sans tumeur connue. Les symptômes neuroglucopéniques prédominent à la découverte [6]. Le signe le plus précoce est la perte de la capacité de jugement, avant la confusion, l’amnésie et les hallucinations. Les hypoglycémies sévères peuvent conduire à des crises d’épilepsie, des comas et parfois au décès [20]. Le patient peut présenter des signes neurologiques focalisés qui peuvent mimer un accident vasculaire cérébral ou l’effet d’une métastase [21]. Par conséquent, toute modification comportementale ou de l’état mental chez un patient atteint d’une tumeur doit amener à rechercher des hypoglycémies dues à la sécrétion d’apparentés de l’IGF-2, si une cause iatrogène et une métastase cérébrale ont été éliminées. Outre son rôle sur le métabolisme glucidique, l’IGF-2 peut donner un syndrome acromégaloïde [22]. Les lésions cutanées comme la kératose séborrhéique et le rhinophyma sont bien connus [23]. Un cas de syndrome de Cushing paranéoplasique associé a également été décrit [24].

Diagnostic

En dehors des contextes évocateurs décrits ci-dessus, le diagnostic de NICTH doit être suspecté chez tout patient qui présente des hypoglycémies sans étiologie claire. La démarche diagnostique suit l’algorithme défini dans les consensus de la Société Française d’Endocrinologie [25] et l’Endocrine Society [26]. Devant une hypoglycémie d’allure organique, les explorations biologiques permettent d’éliminer les causes iatrogènes, les insuffisances cortico-somatotropes et les causes métaboliques. Lorsqu’on n’identifie pas de cause d’hypoglycémie, l’étape suivante est la mesure du C-peptide, de l’insulinémie et du β-hydroxybutyrate durant un épisode d’hypoglycémie. On pourra poursuivre les explorations avec une épreuve de jeûne de 72 heures.
La présence d’hypoglycémies hyperinsuliniques en l’absence d’anticorps anti-insuline, de prise de sulfonylurées et d’autres sécrétagogues de l’insuline, évoque un insulinome. A l’inverse, la survenue d’hypoglycémies hypoinsuliniques doit amener à suspecter la sécrétion d’une substance hypoglycémiante qui freine celle de l’insuline, comme l’IGF-2 ou ses apparentés. Typiquement dans les tumeurs sécrétant de l’IGF-2, l’insuline, la pro-insuline, le C-peptide et le β-hydroxybutyrate sontbas et les sécrétions de GH et d’IGF-1 sont freinées [6]. Chez ces patients, la concentrartion plasmatique d’IGF-2 total peut être normale ou élevée, alors que celle de la Big-IGF-2 est le plus souvent élevée [12]. Cependant, l’accès au dosage de la Big-IGF-2 est restreint aux laboratoires de recherche. En pratique, dans les cas où l’IGF-2 est normale, on utilisera le ratio IGF-2/IGF-1. Le ratio normal est de l’ordre de 3/1 ; un ratio supérieur à 10/1 est fortement évocateur d’une sécrétion de précurseurs d’IGF-2 [6, 8]. Fukuda et al [6] affichaient dans leur série un ratio moyen de 64/1 (Tableau 2).

Tableau 2. Diagnostic positif d’un NICTH ou hypoglycémie liée à une sécrétion d’IGF2.

Traitements

1. Dirigés contre la tumeur
Le traitement le plus efficace de ces hypoglycémies induites par l’excès d’IGF-2 est la résection chirurgicale de la tumeur [27].
La survenue de nouvelles hypoglycémies à la suite de la résection tumorale signe la récidive. Lorsque la résection complète est impossible, une chirurgie palliative de type debulking est recommandée afin de diminuer la sécrétion tumorale [28].

2. Thérapies hyperglycémiantes
Lorsque la résection tumorale est impossible, de nombreux traitements ont été proposés. Les glucocorticoïdes sont le traitement le plus efficace. Ils préviennent les hypoglycémies en stimulant la néoglucogenèse hépatique, en diminuant la consommation périphérique de glucose et en augmentant la lipolyse au sein des adipocytes et donc la synthèse d’acides gras libres. Il semble également que les glucocorticoïdes diminuent la synthèse de la Big- IGF-2 [16]. L’instauration d’une corticothérapie nécessite une titration avec des doses habituellement comprises entre 30 et 60 mg/jour d’équivalent de prednisone. Les conseils diététiques visent à augmenter l’apport glucidique journalier, même si les résultats de ces mesures sont variables [22]. On peut augmenter, par exemple, l’ingesta quotidien, la densité calorique de chaque repas, ainsi que la fréquence des repas.
La GH recombinante (rGH) a également montré un effet bénéfique, par stimulation de la néoglucogénèse et de la glycogénolyse. La rGH augmente la synthèse d’IGF-BP3 et d’ALS. Chez certains patients résistants aux glucocorticoïdes, l’adjonction de rGH peut permettre de contrôler les hypoglycémies. L’un des inconvénients de ce traitement est le risque de stimuler la croissance des tumeurs [16].
En général, les analogues de la somatostatine comme l’octréotide sont peu efficaces, malgré la présence de nombreux récepteurs à la somatostatine dans les IGF-2-oma [29]. De même, le diazoxide, qui diminue la sécrétion d’insuline par les cellules β [30] et est ainsi utilisé dans les hypoglycémies induites par les insulinomes, n’a pas montré d’efficacité dans les NICTH où l’insulinémie est effondrée.
La correction immédiate de l’hypoglycémie nécessite la mise en place de perfusions parentérales de glucose [27] et parfois d’injections de glucagon qui stimulent la glycogénolyse hépatique [27]. La nutrition parentérale peut également être efficace à court terme.

Figure 4. Organigramme thérapeutique

3. Thérapies futures
Actuellement des anticorps anti-IGF-2, des antagonistes de l’IGF-2 et des essais d’inhibition de la transcription du gène de l’IGF-2 sont en cours d’évaluation dans différents cancers [10]. L’efficacité de ces thérapeutiques sur les NICTH n’a pas encore été démontrée.

Conclusion

La sécrétion paranéoplasique d’apparentés de l’IGF-2 est une cause rare d’hypoglycémie organique associée à des concentrations effondrées d’insuline, de peptide C et d’ IGF-1. Elle doit être évoquée d’emblée chez une personne âgée présentant un syndrome tumoral et des hypoglycémies organiques. Le diagnostic est affirmé sur un rapport IGF-2/IGF-1 supérieur à 10. La prise en charge demeure mal codifiée. L’exérèse tumorale est le traitement de choix de ces hypoglycémies. Dans les cas où elle est impossible, la corticothérapie apparaît comme l’alternative la plus efficace

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Auteurs :

A. Jannin, S. Espiard,
K. Benomar, C. Do Cao, M. D’Herbomez,
MC. Vantyghem
mc-vantyghem@chru-lille.fr

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