article

Clinique et géographie du gène prop1

Introduction

Les insuffisances hypophysaires sont un sujet vedette de l’endocrinologie pédiatrique. Leur manifestation princeps est quasiment toujours un défaut de croissance. Les autres déficits des hormones de l’antéhypophyse sont cliniquement plus discrets, qu’il s’agisse des déficits thyréotrope ou corticotrope. Lorsqu’il existe un déficit gonadotrope, dans le contexte d’une insuffisance hypophysaire multi-hormonale, des signes peuvent exister chez le garçon à la naissance sous forme d’une cryptorchidie et d’un micropénis. Mais beaucoup de garçons hypogonadotropes et toutes les filles ne révèlent le déficit qu’à l’adolescence, sous forme de défaut de la maturation sexuelle altérant le développement de la puberté, ou même plus tard sous la forme d’une infertilité.

Il y a 30 ans, beaucoup de pédiatres croyaient que l’aplasie de la tige pituitaire, l’hypoplasie ou l’aplasie de la glande étaient liées à des traumatismes, causés par exemple par une naissance par le siège. Ils n’imaginaient pas d’étiologie génétique à ces défauts puisqu’il n’y avait pas ou très peu de cas familiaux. La passion des pédiatres pour la génétique n’avait pas commencé à exercer ses effets. On connaît aujourd’hui un nombre notable de défauts génétiques se manifestant par une insuffisance hypophysaire (voir l’article « Génétique des déficits hypophysaires multiples » de Castinetti et coll dans PCED7, page 14).

Les défauts du gène PROP1 sont la cause la plus fréquente des insuffisances hypophysaires multiples. Leur tableau clinique, leur profil hormonal sont à la fois très typiques et très trompeurs. Nous leur avons consacré le premier des articles qui suit. La pathologie cellulaire et moléculaire du gène PROP1 est un exemple particulièrement bien étudié de biologie endocrinienne. Les lobes antérieur et intermédiaire de l’hypophyse se développent par invagination de l’ectoderme oral (poche de Rathke). Sous le contrôle de divers facteurs de transcription, leurs cellules prolifèrent et se différencient en lignées cellulaires productrices d’hormones. PROP1 est l’un de ces facteurs de transcription exprimés dans la poche de Rathke. Son rôle est crucial pour la différenciation des lignées hypophysaires. Le gène PROP1 est situé dans la région 5q35.3. Il comporte 3 exons et code pour une protéine de 226 acides aminés. Les défauts de PROP1 ont été découverts en 1998 [1] (Figure 1). La majeure partie de la génétique, comme de la clinique des défauts du gène PROP1, a été décrite cette année-là. La connaissance des phénotypes cliniques s’est ensuite enrichie au fil des observations publiées.

L’histoire et la géographie des principaux défauts géniques, récemment élucidés, révèlent des effets fondateurs puissants. Ils permettent aujourd’hui de comprendre la grande prévalence des défauts de PROP1 dans les différentes populations, notamment en Europe.

Figure 1. Le gène PROP1 et ses principales délétions et mutations.

Manifestations cliniques et profil hormonal des défauts du gène PROP1

La clinique des défauts hormonaux résultant des altérations génomiques du gène PROP1 est très particulière à cause de sa course évolutive entrainant une grande variabilité individuelle.

L’histoire médicale du gène PROP1 a été pour l’essentiel écrite en 1998

Figure 2. Une famille typique.

Les premiers cas de déficits hypophysaires combinés (« combined pituitary hormone deficiencies », CPHD) dus à des défauts de PROP1 ont été identifiés en 1998 par des auteurs américains [1]. Les 4 familles étudiées, dont l’origine géographique n’est pas précisée, ont révélé une transmission autosomique récessive (Figure 2). Les 3 défauts génétiques décrits engendraient une protéine ayant une capacité réduite de liaison à l’ADN et d’activation de la transcription. La même équipe a montré que sur les 10 cas familiaux étudiés, 5 étaient homozygotes et 1 hétérozygote pour la délétion C [301_302delAG] [2], qui semblait donc la plus prévalente. Sur 21 cas sporadiques, 2 étaient homozygotes et 1 hétérozygote pour cette même délétion C [301_302delAG]. Une autre étude, réalisée par des auteurs russes, japonais et américains [3], a observé dans 2 familles russes des homozygotes pour une délétion de 2 paires de base dans l’exon 2 de PROP1 (296delGA), avec également des déficits en GH, prolactine, TSH et gonadotrophines. Ils ont identifié chez d’autres patients une autre délétion de 2 paires de base dans l’exon 2 (149delGA) [4]. Cinq autres enfants de ces familles russes étaient porteurs hétérozygotes composites de ces deux mutations. Bien que tous les patients atteints aient un déficit total en GH, la gravité du retard de croissance différait. Au moment de la publication de l’article, les trois patients adolescents n’avaient aucun signe de puberté.

Peu après ces premières publications, des auteurs français ont identifié des défauts de PROP1 chez plusieurs enfants nés d’unions consanguines en Egypte, Tunisie et Turquie [5]. Une des familles était suivie à l’hôpital Saint-Vincent de Paul. Nos patients présentaient un grand retard de croissance (Figure 3) associé à des signes évidents d’hypogonadisme : micropénis, microorchidie, absence de puberté à 15 et 17 ans avec à l’IRM une hypo- ou une hyperplasie hypophysaire [6]. Les examens réalisés dans toutes les familles décrites ont révélé l’existence d’un déficit hypophysaire multiple impliquant GH, TSH, prolactine, FSH et LH, le cortisol étant dans la gamme normale.

La souris Ames a aidé à comprendre le rôle de PROP1

Figure 3. Retard de croissance chez un patient
muté PROP1.

Les souris Ames étaient connues pour être déficitaires en GH, prolactine, TSH, LH, FSH, et pour avoir une hypoplasie hypophysaire [7, 8]. Deux ans avant la découverte des mutations humaines, les souris Ames ont été trouvées porteuses d’un défaut du gène Prop-1 [9, 10].
Les souris naines Ames (df/df) sont de taille normale à la naissance, c’est leur croissance postnatale qui est sévèrement retardée [10]. Les souris mutantes mâles et femelles font leur puberté et deviennent même fertiles si on les traite pour leur déficit en GH, TSH et PRL, ce qui suggère que le déficit en gonadotrophines est secondaire [11-14].
Les déficits en TSH, en GH et en PRL résultent de l’incapacité de PROP1 muté d’activer la transcription du facteur Pit1, essentiel aux cellules qui produisent ces hormones [15, 16]. L’hypoplasie de l’hypophyse résulte d’un défaut de la prolifération post-natale des cellules hypophysaires : les cellules progénitrices qui leur donnent naissance s’apoptosent au lieu de se différencier (Figure 4) [17].
On peut raisonnablement penser qu’il en est de même chez les patients, qui auraient eux aussi une déplétion de leur contingent de cellules progénitrices.

Figure 4. L’expression de Pit1 (C) est absente des hypophyses des souris mutées pour PROP1, comparées aux hypophyses normales (A). De même les cellules somatotropes sont absentes (K) de l’hypophyse des souris mutées, comparées aux souris normales (I). La coloration brune révèle les cellules d’intérêt. D’après : Himes, A. D., & Raetzman, L. T. (2009) Premature differentiation and aberrant movement of pituitary cells lacking both Hes1 and Prop1. Developmental biology, 325(1), 151-161.

Les mécanismes moléculaires et cellulaires d’action du facteur de transcription PROP1

PROP1 est le premier gène spécifique de l’hypophyse dans la hiérarchie de la transcription. PROP1 réprime l’expression de HESX1 [18].
Pou1f1, le produit du gène Pit1, a été considéré comme la cible directe de PROP1. Cependant les nouveau-nés déficitaires en PROP1 ont des concentrations basses mais présentes de TSH, GH et PRL, qui semblent révéler une expression de Pit1 relativement indépendante de PROP1. Les gènes dont les produits se trouvent en action entre Prop1 et Pit1 sont candidats à expliquer des insuffisances anté-hypophysaires non encore élucidées.
En fait, un rôle essentiel de PROP1 serait d’activer la différenciation des cellules progénitrices en lignées spécialisées dans la production des différentes hormones hypophysaires. Il fait cela en maintenant la population et assurant la prolifération des cellules progénitrices pendant l’embryogenèse, puis en activant la transition épithéliale-mésenchymateuse de ces cellules, qui est cruciale pour la formation de l’hypophyse antérieure et la différenciation postnatale ultérieure des lignées [19]. La stimulation de la transition épithéliale- mésenchymateuse se ferait via l’expression de gènes comme Zeb2.
Les défauts de PROP1 sont les plus fréquentes causes génétiques de déficit hypophysaire multiple.
Environ 1/4 000 naissances présente une insuffisance hypophysaire [20, 21]. Le déficit en GH est le déficit le plus fréquent et est souvent dû à des délétions dans le locus du gène GH [22, 23]. Le déficit hypophysaire multiple est défini par un déficit en GH associé au déficit d’au moins une autre hormone hypophysaire. Il peut être causé par des mutations de différents facteurs de transcription. La majorité des cas de déficit hypophysaire multiple de cause connue sont dus à des mutations des facteurs de transcription PROP1 et POU1F1 (PIT1). Les mutations de HESX1, LHX3 et LHX4 sont plus rares et généralement associées à d’autres anomalies syndromiques [1, 2, 24-29]. Les mutations de PIT1 entraînent des déficits en GH, prolactine et TSH [30]. Les mutations de PROP1 entraînent les mêmes déficits, avec en plus un déficit en LH, FSH et ACTH [31-34]. Beaucoup d’insuffisances hypophysaires multiples attendent encore leur gène causal.

Les défauts de PROP1 donnent une grande variété de tableaux cliniques

Les défauts de PROP1 ne donnent pas d’hypopituitarisme sévère en période néonatale. Ils ne donnent jamais d’atteinte de la post-hypophyse, jamais de diabète insipide.
Une petite ou très petite taille, allant de –2 à –5DS au moment du diagnostic est constante, du fait du déficit somatotrope (Figure 4) mais elle peut ne se révéler que dans la première ou même la seconde enfance, car le déficit en hormone de croissance peut avoir une évolution progressive, la croissance des premières années étant normale.
Le déficit en TSH est le second défaut typique des anomalies de PROP1, à l’origine d’une hypothyroïdie centrale : on peut l’objectiver en utilisant un test au TRH, mais son diagnostic est souvent fait par la simple association d’une T4 et d’une TSH basse. Le déficit gonadotrope est le plus souvent diagnostiqué devant un retard pubertaire, ou une puberté qui ne progresse pas au delà d’un début de maturation sexuelle. Une cryptorchidie bilatérale, marqueur d’hypogonadisme hypogonadotrope foetal, est rarement observée [35]. L’hypogonadisme hypogonadotrope peut dans certains cas être révélateur, mais il n’est pas isolé : petite taille et hypothyroïdie y sont en effet associés [35].
Le déficit corticotrope est souvent d’apparition tardive, avec cortisol bas et ACTH non augmenté. Ce déficit n’est pas de diagnostic facile, sauf dans les déficits profonds.
La prolactine peut, inconstamment, être élevée.
Les déficits endocriniens s’installent souvent progressivement, réalisant un tableau plus ou moins progressif d’hypopituitarisme au fil de l’enfance et de l’adolescence. Cette évolution à vitesse variable des dysfonctions hypophysaires compose des tableaux biologiques différents selon les âges et la profondeur des déficits. Selon le moment où le patient est étudié, ses déficits hormonaux ne sont pas les mêmes. Ils ont tendance à se compléter avec le temps.

L’imagerie des défauts de PROP1

Figure 5 - Hyperplasie suivie d’une hypoplasie chez le même patient.

La plupart des patients ayant des mutations ou des délétions de PROP1 ont une imagerie hypophysaire spécifique. L’hypophyse est d’abord augmentée de volume à l’IRM avec un signal hyperintense en T1, qui évolue ensuite vers une hypoplasie, en général dans l’année qui suit. Selon le moment où l’imagerie est réalisée, l’hypophyse peut donc paraître hyperplasique, pseudo-tumorale, normale, ou hypoplasique à peine visible au fond de la selle turcique. La post-hypophyse n’est pas en position ectopique (Figure 5).

Imprimer l'article

Auteurs :

AL. Castell, P. Bougnères
pierre.bougneres@inserm.fr

Référénces :

Cys at codon 120 (R120C). J Clin Endocrinol Metab 1998; 83(10) : 3727-34.
  • 35. Reynaud R, Barlier A, Vallette-Kasic S, et al. An uncommon phenotype with familial central hypogonadism caused by a novel PROP1 gene mutant truncated in the transactivation domain. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(8) : 4880-7.
  • -->
    1. Wu W, Cogan JD, Pfaffle RW, et al. Mutations in PROP1 cause familial combined pituitary hormone deficiency. Nat Genet 1998; 18(2) : 147-9.
    2. Cogan JD, Wu W, Phillips JA, 3rd, et al. The PROP1 2-base pair deletion is a common cause of combined pituitary hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83(9) : 3346-9.
    3. Fofanova OV, Takamura N, Kinoshita E, et al. A mutational hot spot in the Prop-1 gene in Russian children with combined pituitary hormone deficiency. Pituitary 1998; 1(1) : 45-9.
    4. Fofanova O, Takamura N, Kinoshita E, et al. Compound heterozygous deletion of the PROP-1 gene in children with combined pituitary hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83(7) : 2601-4.
    5. Duquesnoy P, Roy A, Dastot F, et al. Human Prop- 1 : cloning, mapping, genomic structure. Mutations in familial combined pituitary hormone deficiency. FEBS Lett 1998; 437(3) : 216-20.
    6. Teinturier C, Vallette S, Adamsbaum C, et al. Pseudotumor of the pituitary due to PROP-1 deletion. J Pediatr Endocrinol Metab 2002; 15(1) : 95-101.
    7. Andersen B, Pearse RV, 2nd, Jenne K, et al. The Ames dwarf gene is required for Pit-1 gene activation. Dev Biol 1995; 172(2) : 495-503.
    8. Gage PJ, Brinkmeier ML, Scarlett LM, et al. The Ames dwarf gene, df, is required early in pituitary ontogeny for the extinction of Rpx transcription and initiation of lineage-specific cell proliferation. Mol Endocrinol 1996; 10(12) : 1570-81.
    9. Gehring WJ, Affolter M, Burglin T. Homeodomain proteins. Annu Rev Biochem 1994; 63 : 487-526.
    10. Sornson MW, Wu W, Dasen JS, et al. Pituitary lineage determination by the Prophet of Pit-1 homeodomain factor defective in Ames dwarfism. Nature 1996; 384(6607) : 327-33.
    11. Tang K, Bartke A, Gardiner CS, et al. Gonadotropin secretion, synthesis, and gene expression in human growth hormone transgenic mice and in Ames dwarf mice. Endocrinology 1993; 132(6) : 2518-24.
    12. Raetzman LT, Ross SA, Cook S, et al. Developmental regulation of Notch signaling genes in the embryonic pituitary : Prop1 deficiency affects Notch2 expression. Dev Biol 2004; 265(2) : 329-40.
    13. Buckwalter MS, Katz RW, Camper SA. Localization of the panhypopituitary dwarf mutation (df) on mouse chromosome 11 in an intersubspecific backcross. Genomics 1991; 10(3) : 515-26.
    14. Nasonkin IO, Ward RD, Raetzman LT, et al. Pituitary hypoplasia and respiratory distress syndrome in Prop1 knockout mice. Hum Mol Genet 2004; 13(22) : 2727-35.
    15. Camper SA, Saunders TL, Katz RW, et al. The Pit-1 transcription factor gene is a candidate for the murine Snell dwarf mutation. Genomics 1990; 8(3) : 586-90.
    16. Li S, Crenshaw EB, 3rd, Rawson EJ, et al. Dwarf locus mutants lacking three pituitary cell types result from mutations in the POU-domain gene pit-1. Nature 1990; 347(6293) : 528-33.
    17. Ward RD, Raetzman LT, Suh H, et al. Role of PROP1 in pituitary gland growth. Mol Endocrinol 2005; 19(3) : 698-710.
    18. Olson LE, Tollkuhn J, Scafoglio C, et al. Homeodomain-mediated beta-catenin-dependent switching events dictate cell-lineage determination. Cell 2006; 125(3) : 593-605.
    19. Perez Millan MI, Brinkmeier ML, Mortensen AH, et al. PROP1 triggers epithelial-mesenchymal transition-like process in pituitary stem cells. Elife 2016; 5.
    20. Procter AM, Phillips JA, 3rd, Cooper DN. The molecular genetics of growth hormone deficiency. Hum Genet 1998; 103(3) : 255-72.
    21. Vimpani GV, Vimpani AF, Lidgard GP, et al. Prevalence of severe growth hormone deficiency. Br Med J 1977; 2(6084) : 427-30.
    22. Braga S, Phillips JA, 3rd, Joss E, et al. Familial growth hormone deficiency resulting from a 7.6 kb deletion within the growth hormone gene cluster. Am J Med Genet 1986; 25(3) : 443-52.
    23. Mullis P, Patel M, Brickell PM, et al. Isolated growth hormone deficiency : analysis of the growth hormone (GH)-releasing hormone gene and the GH gene cluster. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70(1) : 187-91.
    24. Machinis K, Pantel J, Netchine I, et al. Syndromic short stature in patients with a germline mutation in the LIM homeobox LHX4. Am J Hum Genet 2001; 69(5) : 961-8.
    25. Mendonca BB, Osorio MG, Latronico AC, et al. Longitudinal hormonal and pituitary imaging changes in two females with combined pituitary hormone deficiency due to deletion of A301,G30 in the PROP1 gene. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84(3) : 942-5.
    26. Netchine I, Sobrier ML, Krude H, et al. Mutations in LHX3 result in a new syndrome revealed by combined pituitary hormone deficiency. Nat Genet 2000; 25(2) : 182-6.
    27. Pfaffle RW, DiMattia GE, Parks JS, et al. Mutation of the POU-specific domain of Pit-1 and hypopituitarism without pituitary hypoplasia. Science 1992; 257(5073) : 1118-21.
    28. Radovick S, Nations M, Du Y, et al. A mutation in the POU-homeodomain of Pit-1 responsible for combined pituitary hormone deficiency. Science 1992; 257(5073) : 1115-8.
    29. Tajima T, Hattorri T, Nakajima T, et al. Sporadic heterozygous frameshift mutation of HESX1 causing pituitary and optic nerve hypoplasia and combined pituitary hormone deficiency in a Japanese patient. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(1) : 45-50.
    30. Cohen LE, Wondisford FE, Radovick S. Role of Pit-1 in the gene expression of growth hormone, prolactin, and thyrotropin. Endocrinol Metab Clin North Am 1996; 25(3) : 523-40.
    31. Agarwal G, Bhatia V, Cook S, et al. Adrenocorticotropin deficiency in combined pituitary hormone deficiency patients homozygous for a novel PROP1 deletion. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(12) : 4556-61.
    32. Deladoey J, Fluck C, Buyukgebiz A, et al. « Hot spot » in the PROP1 gene responsible for combined pituitary hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84(5) : 1645-50.
    33. Bottner A, Keller E, Kratzsch J, et al. PROP1 mutations cause progressive deterioration of anterior pituitary function including adrenal insufficiency : a longitudinal analysis. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(10) : 5256-65.
    34. Fluck C, Deladoey J, Rutishauser K, et al. Phenotypic variability in familial combined pituitary hormone deficiency caused by a PROP1 gene mutation resulting in the substitution of Arg-->Cys at codon 120 (R120C). J Clin Endocrinol Metab 1998; 83(10) : 3727-34.
    35. Reynaud R, Barlier A, Vallette-Kasic S, et al. An uncommon phenotype with familial central hypogonadism caused by a novel PROP1 gene mutant truncated in the transactivation domain. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(8) : 4880-7.
    Haut de page