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Passé et présent de la prise en charge de l’acromégalie et ses complications

Dans le traitement de l’acromégalie, l’arsenal thérapeutique est varié et l’utilisation des différents moyens thérapeutiques doit être combinée afin d’obtenir le maximum de bénéfices avec un minimum d’effets secondaires. Le traitement de première intention dans l’acromégalie, peut être médical ou chirurgical. L’important est d’adapter la prise en charge en fonction du patient et des caractéristiques de l’adénome.

La chirurgie hypophysaire

La voie d’abord dans la chirurgie des adénomes hypophysaires est la voie transsphénoïdale. Cette technique est mini-invasive et entraîne un nombre limité d’effets secondaires et de complications postopératoires. Les taux de rémission en cas de microadénomes sont > 60 %, alors que pour les macroadénomes ils varient entre 40-62 % [1-4], mais certaines séries ont publié des résultats moins optimistes à 56 % pour les microadénomes et 27 % pour les macroadénomes [5]. L’interprétation de ces résultats est cependant influencée par les critères utilisés pour définir la rémission. Ceux-ci ont changé dans le temps avec l’introduction des techniques de dosage de plus en plus sensibles. Les critères actuels incluent une concentration d’IGF1 normalisée pour l’âge et le sexe et des valeurs de GH < 1μg/l [6].

A la base du traitement de l’acromégalie, la chirurgie des adénomes à GH a connu des progrès importants avec l’utilisation de la microscopie et de l’endoscopie. Cette dernière permet une vue panoramique du champ opératoire. En faisant appel à des instruments coudés, l’endoscopie facilite l’abord sous contrôle visuel des parties tumorales situées dans des régions difficilement accessibles, comme les régions parasellaires. Toutefois, l’efficacité de ces deux techniques paraît similaire et, en fonction de son expérience, le neurochirurgien utilisera l’une ou l’autre [2, 5].

Les effets secondaires hormonaux de la chirurgie hypophysaire incluent l’hypopituitarisme, le diabète insipide ou le syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH avec hyponatrémie. La plupart de ces perturbations ne sont que transitoires et les déficits permanents sont rares [1, 3, 7, 8]. Certains auteurs ont rapporté l’apparition d’un nouveau déficit hormonal hypophysaire plus fréquemment après chirurgie microscopique qu’après endoscopie [5]. Souvent, des symptômes locaux nasaux apparaissent en post-opératoire: congestion, altérations gustatives et olfactives, rarement épistaxis, la plupart s’améliorant avec le temps [1]. Des paralysies transitoires des nerfs crâniens ont été rapportées de manière rare [4]. Les complications majeures incluent la fuite de LCR, la méningite et la plaie carotidienne, mais elles sont très rares, avec une fréquence inférieure à 3 % dans les différentes séries [1-3, 7-9]. La mortalité est basse: un patient dans une série de 668 [8]. La chirurgie hypophysaire doit être programmée au bon moment. Elle est recommandée rapidement en cas de macroadénome avec phénomènes compressifs ou hypertension intracrânienne. Heureusement, ce tableau clinique est assez rare en cas d’acromégalie par rapport aux autres types d’adénomes hypophysaires. Dans une grande série d’adénomes à GH, seuls 17,8 % présentaient une compression chiasmatique [10], alors que les adénomes non fonctionnels entraînent une telle compression dans plus de 60 % des cas [11]. Pour la plupart des adénomes .à GH, la chirurgie ne constitue pas une urgence. Elle est réalisée dans un but curatif en cas de microadénome ou de macroadénome de petite taille, enclos dans l’hypophyse.

Chirurgie de réduction tumorale*
Les gros macroadénomes invasifs sont rarement guéris par la chirurgie, raison pour laquelle ces adénomes étaient moins souvent opérés depuis 10-15 ans. Entre temps, il a été démontré que même une chirurgie non-curative améliore le contrôle ultérieur de la maladie en diminuant de manière significative la masse tumorale [12]. La première étude de ce type a été réalisée à Liège et à Bicêtre et a montré, dans une série d’adénomes invasifs, que la chirurgie permettait la normalisation des valeurs d’IGF1 dans 78 % des cas versus seulement 45 % en préopératoire. Des études ultérieures, prospectives aussi bien que rétrospectives, ont confirmé ces premiers résultats [13, 14], et actuellement la chirurgie de réduction tumorale fait partie des indications classiques dans la prise en charge de l’acromégalie [6].

Traitement médicamenteux

Les analogues de la somatostatine
A la base du traitement médicamenteux de l’acromégalie on dispose de deux analogues de la somatostatine (SSA) “classiques” l’octréotide et le lanréotide. L’octréotide a été la première molécule qui a démontré un bénéfice dans le contrôle des adénomes à GH, il a y plus de 30 ans [15]. Ces analogues ont une haute affinité de liaison pour le récepteur 2 de la somatostatine (SSTR2) et, à un moindre degré, le récepteur 5 (Figure 1). Alors que les molécules n’ont pas changé depuis leur introduction dans le traitement de l’acromégalie, leurs formulations se sont modifiées. Après des formulations initiales de courte durée d’action administrées 2 à 4 fois par jour, nous avons disposé de produits à durée d’action moyenne qui nécessitaient une injection tous les 10-14 jours, et maintenant de versions de longue durée d’action. Ce sont ces dernières qui sont utilisées aujourd’hui dans la pratique médicale : l’octréotide LAR et le lanréotide Autogel. L’administration s’effectue respectivement par injection intramusculaire et par voie sous-cutanée profonde tous les 28 jours, ce qui représente un avantage majeur pour le confort et l’observance des patients. Récemment, une étude de phase III d’une formulation orale d’octréotide a conclu que la forme orale est une alternative sûre et efficace aux formes injectables [16]. Pourtant, des études supplémentaires demeurent nécessaires afin de confirmer ces premiers résultats.
En termes d’efficacité biologique, une méta-analyse récente a montré que la normalisation d’IGF1 est obtenue dans 55 % des cas et le contrôle de GH chez 56 % des patients traités par une des deux molécules de SSA pour une période d’au moins 3 mois [17]. Toutefois, une durée plus longue de traitement conduit à une amélioration du contrôle biologique [17], mais possiblement seulement pour les répondeurs aux SSA. Dans ce dernier groupe, 87 % obtiennent une normalisation de l’IGF1 après 15 ans de traitement [18]. En comparant le traitement primaire par octréotide LAR avec le traitement adjuvant, les taux de diminution d’IGF1 sont similaires, autour de 62 % des valeurs pré-traitement [19].
En dehors de leur effet anti-sécrétoire, les SSA ont aussi un effet anti-tumoral (Figure 2). Durant les 2 dernières décennies, cet effet a été étudié dans de nombreuses études avec différentes formulations, différents critères de définition de réduction de volume tumoral et des différents protocoles d’étude. Globalement, une diminution significative de la taille tumorale a été observée chez ~50% des patients, mais avec d’amples variations selon les études [20]. La diminution moyenne de volume a été de 50 % [20]. D’autres études plus récentes qui ont évalué les effets des formulations à longue durée d’action ont retrouvé une diminution > 20-25 % dans 72-85 % des patients sous lanréotide Autogel [18, 21, 22] et dans 66 % des patients sous octréotide LAR [23]. Rarement, une augmentation du volume tumoral a été rapportée (moins de 3 % des patients) [20]. Des meilleurs résultats ont été obtenus si les SSA sont administrés comme traitement primaire [20]. La valeur prédictive de la taille tumorale initiale, de la réponse biologique, de la dose et la durée du traitement de SSA sur la réduction tumorale est controversée [20, 23].
Les effets secondaires des SSA comprennent des symptômes gastro-intestinaux temporaires (nausées, ballonnements), la potentielle dégradation du contrôle glycémique et la lithiase biliaire.

Figure 1. Liaison des analogues de la somatostatine et de la somatostatine aux 5 types de récepteurs de la somatostatine.

De plus, le traitement préchirurgical par SSA semble améliorer le contrôle postchirurgical de l’acromégalie [24]. Il est en effet possible que le traitement pré-chirurgical facilite la prise en charge chirurgicale et anesthésique en diminuant le retentissement cardiaque, respiratoire et métabolique de l’acromégalie. Des études récentes randomisées, contrôlées [25-28] plaident en faveur du traitement préopératoire par SSA, particulièrement en cas de macroadénomes. Les patients traités en préopératoire obtiendraient un meilleur contrôle de la maladie à court et long terme [29], mais la question reste controversée [30].

Alors que l’octréotide et le lanréotide ont une capacité de liaison élevée pour le SSTR2, leur liaison au SSTR5 est plus faible. Le pasiréotide est un SSA avec une bonne capacité de liaison pour tous les types de SSTR sauf le SSTR4 (Figure 1). Son affinité pour le SSTR2, ainsi que pour le SSTR5, les 2 récepteurs qui sont le plus exprimés dans les cellules somatotropes, est à la base de l’utilisation du pasiréotide dans la prise en charge de l’acromégalie. En comparant les réponses au traitement par pasiréotide à celles obtenues sous octréotide pour une durée d’un an, le contrôle biologique (normalisation d’IGF1 et moyenne des 5 dosages de GH < 2,5 μg/l) a été obtenu chez plus de patients sous pasiréotide (normalisation d’IGF1 dans 38,6 % des cas versus 23,6 % sous octréotide) [31]. En terme d’effet anti-tumoral, une réduction volumique ≥ 20 % a été observée dans 80,8 % des cas sous pasiréotide et dans 77,4 % des cas sous octréotide [31]. En plus, dans un groupe de patients acromégales non contrôlés sous octréotide ou lanréotide, 24 semaines de traitement par pasiréotide ont conduit au contrôle biologique dans 15 -20 % des cas [32].

Figure 2. Réduction umoral des adénomes à GH au cours du traitement primaire par des analogues de la somatostatine.

Les effets secondaires les plus fréquents du pasiréotide sont gastro-intestinaux (diarrhée, nausées, douleurs abdominales, flatulence) et métaboliques (augmentation de la glycémie) [33]. Par rapport à l’octréotide LAR, l’hyperglycémie est plus fréquente dans le groupe traité par pasiréotide, alors que les autres effets secondaires (diarrhée, cholélithiase, céphalées) sont comparables [31].

L’antagoniste du récepteur de l’hormone de croissance

Figure 3. Mécanisme d’action du pegvisomant.

Le pegvisomant est une nouvelle et efficace molécule dans le traitement de l’acromégalie. Il s’agit d’un antagoniste du récepteur de l’hormone de croissance. Sa structure est celle d’un analogue pégylé de la GH humaine, mais avec une affinité plus élevée pour le récepteur (Figure 3). En bloquant de manière efficace l’action de la GH, le pegvisomant empêche la synthèse d’IGF1. Quand il est administré en monothérapie, il conduit à une diminution rapide et soutenue (26-62 %) des valeurs d’IGF1 qui se normalisent chez 54-89 % des patients d’une manière dose-dépendante après seulement 12 semaines de traitement [34]. Combiné avec les SSA, quand ces dernières n’arrivent pas à contrôler la maladie, l’efficacité augmente à > 75% d’après certaines études [35, 36]. Pourtant, une étude allemande, illustrant probablement de façon plus réaliste la pratique clinique, rapporte un contrôle d’IGF1 dans 55-71 % des cas après 6-60 mois de traitement par pegvisomant en monothérapie [37]. En thérapie combinée avec un SSA, l’IGF1était normalisée dans 42 % des cas après 6-12 mois de traitement [37]. Les effets secondaires les plus communs du traitement par pegvisomant sont des altérations des tests hépatiques [34, 38, 39], qui sont plus fréquentes et plus sévères en bithérapie avec les SSAs [35, 40]. L’augmentation du volume tumoral sous monothérapie par pegvisomant a été rarement rapportée [38-40] et elle est encore plus rare sous thérapie combinée avec un SSA [35].

Les agonistes dopaminergiques
Parmi les agonistes dopaminergiques, la molécule la mieux tolérée et la plus efficace est la cabergoline, qui tient une place limitée dans la prise en charge de l’acromégalie. Une méta-analyse récente a étudié l’efficacité de la cabergoline, en monothérapie ou ajoutée au traitement par SSA en cas d’acromégalie insuffisamment contrôlée [41]. En monothérapie, primaire ou adjuvante, la cabergoline conduit à la normalisation d’IGF1 dans 34 % des cas. Quand la cabergoline est ajoutée aux SSAs, la normalisation d’IGF1 est obtenue dans 52 % des cas. Dans les deux cas, la normalisation de l’IGF1 sous cabergoline est d’autant plus probable que les taux d’IGF1 en base sont bas (particulièrement en-dessous de 150 % LSN) [41]. Il n’y a pas de relation significative entre la normalisation d’IGF1 et la présence d’une hyperprolactinémie au diagnostic. En terme de contrôle tumoral, une diminution a été obtenue chez un tiers des patients et a été plus fréquente pour les patients avec des valeurs basales de prolactine et d’IGF1 plus élevées [41]. Le Registre Britannique de l’acromégalie a montré ultérieurement dans une étude rétrospective, que 36% des patients sous agonistes dopaminergiques en monothérapie normalisaient leurs taux d’IGF1, alors que, parmi les patients traités par agonistes dopaminergiques et SSA, la normalisation d’IGF1 a été obtenue dans 34 % des cas, probablement car les cas les plus résistantes et sévères faisaient partie du dernier groupe [42].
Les effets secondaires les plus fréquents du traitement par cabergoline sont les nausées, céphalées et l’hypotension [41]. Les patients acromégales sous cabergoline ne semblent pas courir un risque augmenté de développement de valvulopathies à des doses moyennes de 1mg/semaine [43].

Les oestrogènes et les SERMs
L’utilisation des estrogènes dans le traitement de l’acromégalie a été suggérée il y a plusieurs décennies, du fait de leur effet de réduction d’IGF1 [44]. Toutefois, les effets secondaires de fortes doses d’estrogènes et l’impossibilité d’administration de ce traitement chez les hommes ont limité leur rôle dans le traitement de l’acromégalie. Un bénéfice sur le contrôle d’IGF1 de la contraception oestro-progestative de longue durée chez les femmes acromégales a été ultérieurement démontré [45, 46]. Le tamoxifène, ainsi que le raloxifène, des modulateurs sélectifs des récepteurs estrogéniques (SERMs), ont un effet favorable sur le contrôle d’IGF1 [47, 48]. Récemment, une étude sur des patients acromégales mâles, insuffisamment contrôlés par le traitement médicamenteux, chirurgical et par la radiothérapie, a démontré les bénéfices du citrate de clomifène pour le contrôle d’IGF1 et l’amélioration de l’hypogonadisme [49]. Il faut toutefois retenir que toutes ces études ont été réalisées sur des petites séries et généralement pour des courtes durées de traitement.

La radiothérapie

L’utilisation de la radiothérapie dans l’acromégalie est moins fréquente que pour les autres types d’adénomes hypophysaires, particulièrement les non fonctionnels. Cependant, lorsque la chirurgie et le traitement médicamenteux n’arrivent pas à contrôler l’évolution tumorale, le dernier recours est la radiothérapie. La radiochirurgie est actuellement le premier choix de radiothérapie quand elle est disponible, sous réserve d’un volume tumoral limité et de la distance vis-à-vis du chiasma optique. Une revue systématique rapporte un contrôle global de l’acromégalie après radiochirurgie dans 60 % des cas, avec contrôle sans nécessité d’autre traitement complémentaire de l’acromégalie dans 48-53 % [50]. Une autre revue décrit un contrôle tumoral dans 95-100 % des cas traités par radiochirugie [51], avec des résultats comparables entre gamma knife [52], accélérateur linéaire (LINAC) [53], cyber knife [54] ou protonthérapie [55]. L’effet secondaire majeur de la radiothérapie est l’installation d’un hypopituitarisme, dont la fréquence d’apparition augmente avec le temps suivant la radiothérapie. Dans les séries les plus récentes, l’hypopituitarisme est rapporté dans 17-38 % des cas [56, 57], plus souvent pour les doses plus élevées d’irradiation [58]. Des troubles visuels peuvent aussi apparaître, mais sont rares [53, 56, 57]. D’autres complications sont encore moins fréquentes comme l’épilepsie [53, 56], les tumeurs cérébrales secondaires, les dommages vasculaires et la radionécrose.

L’influence des syndromes génétiques dans la prise en charge de l’acromégalie

Plusieurs syndromes associent des adénomes hypophysaires secrétant la GH. Les mutations germinales des gènes qui prédisposent au développement des adénomes hypophysaires peuvent rendre la présentation clinique plus sévère et le contrôle de la maladie plus difficile malgré plusieurs lignes de traitement utilisées.

**Le syndrome de McCune-Albright Ce syndrome est causé par une mutation activatrice du gène GNAS1, qui code pour la sous-unité stimulatrice alpha de la protéine G. Ces mutations somatiques sont post-zygotiques, générant une mosaïque. Classiquement, le syndrome de McCune- Albright réunit la triade clinique : dysplasie fibreuse polyostotique, taches cutanées « café-au-lait » et puberté précoce périphérique [59]. Parmi d’xsautres endocrinopathies, l’excès en GH est présent chez presque 21 % des patients McCune-Albright, alors que des adénomes hypophysaires ne sont retrouvés que dans 33 % de ces patients [60]. Dans les 67 % restants des patients avec un excès en GH, une hyperplasie des cellules hypophysaires somatotropes est présente [61]. Une étude récente complète anatomo-pathologique d’un patient McCune-Albright avec acro-gigantisme

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Auteurs :

I. Potorac, A. Beckers Albert.
Beckers@chu.ulg.ac.be

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