article

Déterminants de la mortalité dans l’acromégalie

Mortalité au cours de l’acromégalie

Il est bien établi que l’acromégalie non traitée est associée à une réduction de l’espérance de vie. Ceci a été suspecté dès les années 1920. Dans une série de 100 patients acromégales étudiés et rapportés en 1966, 50 % étaient décédés avant l’âge de 50 ans et 89 % à l’âge de 60 ans [1]. Les causes de décès dans cette série ancienne étaient le coma diabétique, les pathologies vasculaires, le sepsis et les complications liées à la tumeur hypophysaire elle-même.Mortalité au cours de l’acromégalie

Wright et al. sont les premiers à avoir qualifié et quantifié ce risque de mortalité [2]. L’âge au décès et les causes de décès dans une cohorte de 194 sujets acromégales ont été analysés et comparés à ceux de la population générale en Angleterre et au Pays de Galles. Cinquante-quatre décès ont été observés en comparaison de 28,5 décès attendus donnant un rapport de mortalité standardisé (RMS) de 1,9. Les taux de mortalité étaient inférieurs chez les patients qui avaient reçu un traitement pour leur acromégalie en comparaison de ceux qui n’en avaient pas reçu. L’augmentation du nombre de décès était due à des pathologies cardiovasculaires chez les hommes, à des pathologies cérébrovasculaires chez les femmes et à des maladies respiratoires dans les deux sexes. Les déterminants de cette surmortalité étaient la présence d’une HTA et d’un diabète sucré.

Ces données ont été confirmées dans plusieurs séries ultérieures au cours des 20 dernières années avec plusieurs études rétrospectives montrant une multiplication par 2 à 3 de la mortalité chez les patients acromégales en comparaison des témoins appariés pour l’âge et le sexe [3-8]. Les décès supplémentaires étaient principalement liés aux pathologies vasculaires, aux maladies respiratoires et, dans quelques études, à la survenue d’un cancer

Figure. Taux de mortalité poolés dans les études chez les acromégales groupés en fonction de la concentration de GH au dernier suivi [22].

Ces dernières années, un certain nombre de progrès ont été faits dans la prise en charge de l’acromégalie, conduisant à un changement dans les taux de mortalité globale chez l’acromégale. Dans les études épidémiologiques les plus récentes [9-16], même si la mortalité des patients acromégales reste élevée en comparaison de la population générale, la surmortalité est généralement inférieure à 2 (inférieure aux taux de surmortalité allant de 2 à 3 observés dans les premières séries). Dans une méta-analyse récente de 16 études, les RMS rapportés vont de 1,16 à 3,31 avec un RMS pondéré moyen de 1,72 [17]. Une méta-régression a mis en évidence une amélioration de la survie dans les études les plus récentes, probablement liée à l’amélioration récente des modalités thérapeutiques et à des critères de guérison plus stricts.

Prédicteurs de mortalité dans l’acromégalie

Impact des concentrations de GH sur la mortalité dans l’acromégalie

La concentration sérique de GH a été identifiée, dans plusieurs études, comme un déterminant important (souvent le déterminant principal) de la mortalité chez les acromégales [13, 15, 16, 18]. Toutefois l’augmentation de la mortalité associée à l’acromégalie peut être diminuée si le traitement est efficace et permet de réduire l’hypersécrétion de GH à moins de 5 mU/L (2,5 μg/L), que cela ait été mesuré par une moyenne de GH au cours d’un cycle diurne ou d’une concentration de GH à un moment quelconque de la journée [7, 8]. Les recommandations faites lors des Réunions de Consensus préconisent de viser une concentration de GH après traitement < 2,5 μg/L chez les patients acromégales [19-21]. Toutefois, le seuil de 2,5 μg/L permettant de définir une réponse adéquate au traitement a été adopté de manière arbitraire avec peu de données scientifiques pour valider sa sélection [7]. Dans l’étude de l’acromégalie des West Midlands [13], la comparaison des taux de décès bruts pour 1 000 sujets suggère qu’une concentration de GH de 2 μg/L pourrait être une cible thérapeutique plus appropriée avec une progression dans le taux de mortalité dès que la GH dépasse 2 μg/L. Les données d’Holdaway et al. suggèrent une amélioration supplémentaire dans le pronostic si la GH peut être abaissée à moins de 1 μg/L plutôt que 2,5 μg/L [15].

Dans une méta-analyse récente s’intéressant à la relation entre les mesures biologiques et la mortalité au cours d’un suivi après traitement de l’acromégalie [22], la mortalité était proche de la mortalité attendue dans la population générale lorsque la GH finale était < 2,5 μg/L (RMS = 1,1 ; IC 95 % : 0,9 – 1,4) mais elle était significativement élevée chez ceux dont le dernier prélèvement était > 2,5 μg/L (RMS = 1,9 ; 1,5-2,4) (Figure). Le rapport de risque pour une concentration de GH > 2,5 μg/L était de 1,7 (p < 0,05).

Impact de l’IGF1 sur la mortalité dans l’acromégalie

L’IGF1 est largement utilisée comme outil de première ligne dans le diagnostic et le suivi thérapeutique de l’acromégalie [19, 23]. En effet, l’introduction des antagonistes du récepteur de la GH dans le traitement médical de l’acromégalie nécessite l’utilisation de l’IGF1 dans la surveillance biologique des patients traités avec ces médicaments. Toutefois, l’impact des concentrations d’IGF1 sur le pronostic n’est pas aussi bien documenté que ne l’est l’hormone de croissance [11-13, 15, 16]. Swearingen et al. ont démontré, dans une cohorte de 162 patients (12 décès), que ceux qui étaient guéris chirurgicalement (la guérison étant définie par une IGF1 normale), avaient une mortalité similaire à celle de la population générale des Etats- Unis alors que ceux qui avaient une maladie active (IGF1 restant élevée) avaient une réduction de l’espérance de vie pour la période pendant laquelle l’IGF1 était élevée [11]. Une analyse ultérieure a aussi conclu que la normalisation de l’IGF1 réduisait la mortalité jusqu’au niveau attendu [15] ; toutefois la concentration sérique de GH n’était pas un prédicteur indépendant de la mortalité lorsque la GH et l’IGF1 étaient incluses dans l’analyse multivariée. Dans une méta-analyse récente [22], les patients ayant une IGF1 normale ont une mortalité proche de la valeur attendue dans la population générale (RMS = 1,1 ; 0,9–1,4) alors que le RMS de ceux qui ont une IGF1 élevée lors du dernier prélèvement avant le décès reste significativement augmenté (RMS = 2,5 ; 1,6–4). Le rapport de risque pour une concentration élevée d’IGF1 est de 2,3 (p < 0,05).

Toutefois, deux études importantes, comprenant un total de 151 décès chez 753 patients, n’ont pas permis de démontrer une relation entre l’IGF1 après traitement et la mortalité [13, 16] suggérant que l’IGF1 pourrait ne pas être un marqueur aussi fiable de la mortalité dans l’acromégalie que ne l’est la dernière IGF1 prélevée avant le décès.

Impact de la radiothérapie hypophysaire sur la mortalité dans l’acromégalie

La radiothérapie externe est utilisée dans la prise en charge des adénomes hypophysaires depuis presque un siècle [24]. Chez les patients ayant une acromégalie, la radiothérapie fractionnée conventionnelle abaisse les concentrations de GH à moins de 2,5 μg/L chez 60 % des patients à 10 ans et chez 77 % des patients à 20 ans [25]. L’étude sur l’acromégalie des West Midlands a rapporté l’évolution de 419 patients acromégales dont 95 étaient décédés [13]. L’utilisation de la radiothérapie externe (dose totale allant de 45 à 50 Gy en 30 séances administrés par 3 faisceaux) était associée à une augmentation de la mortalité, avec un RMS de 1,58 (1,22-2,04, p = 0,005). L’excès de mortalité était principalement lié aux pathologies cérébrovasculaires avec un RMS de 4,42 (2,72-7,22 ; p = 0,005). La comparaison de 211 patients qui avaient reçu une radiothérapie externe avec 206 qui ne l’avaient pas reçue, après contrôle pour l’âge et le sexe, confirme un mauvais pronostic dans le premier groupe (radiothérapie) avec un rapport de survenue de décès de 1,67 (1,10–2,56 ; p = 0,02). Cet effet persistait après contrôle pour les effets de la GH, de l’IGF1, de la taille de la tumeur, de l’extension tumorale (au-delà de la selle turcique) ou de l’hypopituitarisme (un déficit quelconque). Ces données ont été confirmées dans une étude de suivi de 501 patients ayant une acromégalie [26]. Cette étude a montré une augmentation de la mortalité globale chez les patients qui avaient reçu une radiothérapie en comparaison de la population générale : ceux qui n’avaient pas eu de radiothérapie avaient un RMS de 1,4 (1,1-1,7) et ceux qui avaient eu de la radiothérapie avaient un RMS de 2,1 (1,7–2,6 ; p = 0,006).

Tableau 1

Effet de l’augmentation de la dose substitutive d’hydrocortisone sur la mortalité des patients ayant une acromégalie en comparaison de la population générale, standardisée pour le sexe, l’âge et la période de l’année [26]

Dans l’enquête nationale finlandaise sur la mortalité dans l’acromégalie, le traitement par radiothérapie était aussi associé à une augmentation de la mortalité [16]. Sur les 334 patients acromégales, 116 avaient été traités par radiothérapie. Le RMS pour les patients irradiés était de 1,69 (1,05-2,58, p < 0,001) ce qui était significativement supérieur à celui de la population générale, alors que le RMS pour ceux qui n’avaient pas été traités par radiothérapie était de 0,94 (0,62-1,37). Les maladies cérébro-vasculaires étaient une cause fréquente de décès chez les patients qui avaient été traités par radiothérapie.

L’étude espagnole sur l’acromégalie a aussi examiné le lien entre la radiothérapie et la mortalité [18]. Les patients qui sont décédés avaient 2 fois plus de risques d’avoir été traités par radiothérapie que ceux qui ont survécu.

L’augmentation de la mortalité chez les patients acromégales traités par radiothérapie conventionnelle reste donc constante même après avoir contrôlé les effets de la GH et de l’IGF1, ce qui suggère qu’elle n’est pas liée directement à l’activité de la maladie mais plutôt à un effet direct de l’irradiation sur la vascularisation cérébrale.

Rôle des dysfonctions hypophysaires sur la mortalité dans l’acromégalie

Alors qu’on a de bons arguments pour penser que l’hypopituitarisme est associé à une augmentation de la mortalité [27-30], on dispose de peu de données sur l’impact de l’hypopituitarisme sur la mortalité des patients acromégales. L’analyse de la base de données des West Midlands a montré qu’après ajustement pour le sexe, l’âge, la période de l’année, la période de suivi et les antécédents de radiothérapie, le déficit corticotrope était associé à une augmentation du risque relatif de mortalité de 1,7 (1,2–2,5 ; p = 0,004) [26]. La cause du décès était principalement représentée par les maladies cardiovasculaires. De plus l’augmentation des doses d’hydrocortisone était associée à une augmentation du RMS (p, pour la tendance linéaire < 0,001) (Tableau 1). En analyse interne, il y avait une augmentation significative du risque relatif de mortalité chez les patients qui recevaient des doses quotidiennes d’hydrocortisone entre 25 et 30 mg (RR = 1,6 ; 1,1–2,4, p = 0,014) et des doses d’hydrocortisone > 30 mg (RR = 2,9 ; 1,4–5,9 ; p = 0,003) (Tableau 1) avec une association significative entre l’augmentation de la dose d’hydrocortisone et la mortalité évaluée par le test du rapport de vraisemblance pour la tendance linéaire des risques relatifs (p = 0,002). La cause principale de décès dans le groupe traité par l’hydrocortisone à forte dose était les pathologies cardiovasculaires. Dans l’ensemble du groupe des patients déficitaires en ACTH, 31,6 % des patients sont décédés de cause cardiovasculaire et l’augmentation des taux de décès cardiovasculaires était parallèle à l’augmentation de la dose d’hydrocortisone.

Autres facteurs influençant la mortalité chez les acromégales

A partir des données rétrospectives publiées, les déterminants négatifs les plus importants pour la survie au cours de l’acromégalie sont les concentrations élevées de GH et la présence d’une HTA, d’une pathologie cardiaque ou d’un diabète sucré [31].

L’hypertension et l’intolérance au glucose sont des facteurs contributifs importants de la morbidité vasculaire associée à l’acromégalie [32] ; toutefois, on dispose de peu de publications sur leur impact sur la mortalité dans l’acromégalie et sur la façon dont cela est corrélé aux concentrations de GH et d’IGF1. L’HTA survient chez environ 1/3 de tous les patients acromégales allant dans certaines séries jusqu’à 60 % [33, 34]. La pathogénie de l’HTA au cours de l’acromégalie est multifactorielle [34]. L’HTA est considérée comme l’un des facteurs pronostiques négatifs les plus importants pour la mortalité au cours de l’acromégalie [2, 8, 31, 35]. La présence d’un diabète sucré a aussi été démontrée comme un prédicteur significatif de la mortalité dans certaines études [2, 8] mais pas dans d’autres [5, 7]. Il faudra disposer d’autres études pour examiner plus avant cette association et pour déterminer si le diabète sucré est principalement responsable d’un mauvais pronostic ou si l’intolérance au glucose est un marqueur des patients ayant des concentrations de GH plus élevées et qui sont donc eux-mêmes connus pour avoir un pronostic moins bon indépendamment des autres facteurs.
Les autres variables connues pour augmenter la mortalité sont l’âge au moment du diagnostic, le retard au diagnostic, le sexe masculin et la présence d’un microadénome [36].

Tableau 2. Prédicteurs de la mortalité dans l’acromégalie [36].

Conclusion

L’acromégalie est associée à une diminution de l’espérance de vie avec une augmentation de 2 à 3 de la mortalité en comparaison de témoins appariés pour l’âge et le sexe. Les causes principales de décès sont les pathologies cardiovasculaires, cérébro-vasculaires et respiratoires. Un contrôle hormonal strict de l’axe somatotrope est essentiel car les facteurs connus pour prédire la mortalité sont une concentration de GH > 2,5 μg/L et l’augmentation de l’IGF1. Comme cet objectif optimal n’est pas toujours obtenu, l’identification et le traitement des comorbidités qui augmentent la mortalité comme l’HTA ou le diabète sont importants.

Actuellement, on connaît au moins 10 facteurs capables d’augmenter de manière indépendante les taux de mortalité chez les patients ayant une acromégalie (Tableau 2) ; tous doivent être pris en considération au moment du diagnostic et durant le suivi des patients ayant une acromégalie [36]. Un diagnostic précoce, un contrôle strict des concentrations hormonales de GH et d’IGF1, une normalisation de la pression artérielle, le traitement de l’intolérance au glucose ou du diabète, une détection précoce et un traitement de l’insuffisance corticotrope avec des doses d’hydrocortisone < 25 mg par jour devraient réduire les taux de mortalité, particulièrement chez les sujets les plus âgés et chez les hommes [36].

Imprimer l'article

Auteurs :

J. Ayuk john.
ayuk@uhb.nhs.uk

Référénces :

  1. Evans HM, Briggs AH, Dixon JS. The Pituitary Gland. Eds Harris GW and Donovan BT, London 1966; p.439.
  2. Wright AD, Hill DM, Lowy C, et al. Mortality in acromegaly. Q J Med 1970; 39:1-16.
  3. Alexander L, Appleton D, Hall R, et al. Epidemiology of acromegaly in the Newcastle region. Clin Endocrinol (Oxf) 1980; 12:71-79.
  4. Nabarro JD. Acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 1987; 26:481-512.
  5. Bengtsson BA, Eden S, Ernest I, et al. Epidemiology and longterm survival in acromegaly. A study of 166 cases diagnosed between 1955 and 1984. Acta Med Scand 1988; 223:327-35.
  6. Etxabe J, Gaztambide S, Latorre P, et al. Acromegaly: an epidemiological study. J Endocrinol Invest 1993; 16:181-87.
  7. Bates AS, Van’t Hoff W, Jones JM, et al. An audit of outcome of treatment in acromegaly. Q J Med 1993; 86:293-99.
  8. Rajasoorya C, Holdaway IM, Wrightson P, et al. Determinants of clinical outcome and survival in acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 41:95-102.
  9. Orme SM, McNally RJ, Cartwright RA, et al. Mortality and cancer incidence in acromegaly: a retrospective cohort study. United Kingdom Acromegaly Study Group. J Clin Endocrinol Metab 1998 ; 83:2730-4.
  10. Abosch A, Tyrrell JB, Lamborn KR, et al. Transsphenoidal micro- surgery for growth hormone- secreting pituitary adenomas: initial outcome and long-term results. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:3411-18.
  11. Swearingen B, Barker FG, Katznelson L, et al. Long-term mortality after transsphenoidal surgery and adjunctive therapy for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:3419-26.
  12. Beauregard C, Truong U, Hardy J, et al. Longterm outcome and mortality after transsphenoidal adenomectomy for acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 58:86-91.
  13. Ayuk J, Clayton RN, Holder G, et al. Growth hormone and pituitary radiotherapy, but not serum insulin-like growth factor-I concentrations, predict excess mortality in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:1613-17.
  14. Biermasz NR, Dekker FW, Pereira AM, et al. Determinants of survival in treated acromegaly in a single center: predictive value of serial insulin-like growth factor I measurements. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:2789-96.
  15. Holdaway IM, Rajasoorya RC, Gamble GD. Factors influencing mortality in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:667-74.
  16. Kauppinen-Makelin R, Sane T, Reunanen A, et al. A nationwide survey of mortality in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:4081-86.
  17. Dekkers OM, Biermasz NR, Pereira AM, et al. Mortality in acromegaly: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:61-67.
  18. Mestron A, Webb SM, Astorga R, et al. Epidemiology, clinical characteristics, outcome, morbidity and mortality in acromegaly based on the Spanish Acromegaly Registry (Registro Espanol de Acromegalia, REA). Eur J Endocrinol 2004; 151:439- 46.
  19. Giustina A, Barkan A, Casanueva FF, et al. Criteria for cure of acromegaly: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:526-9.
  20. Melmed S, Casanueva FF, Cavagnini F, et al. Guidelines for acromegaly management. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:4054-8.
  21. Melmed S, Casanueva F, Cavagnini F, et al. Consensus statement: medical management of acromegaly. Eur J Endocrinol 2005; 153:737-40.
  22. Holdaway IM, Bolland MJ, Gamble GD. A meta- analysis of the effect of lowering serum levels of GH and IGF1 on mortality in acromegaly. Eur J Endocrinol 2008; 159:89-95.
  23. Melmed S, Jackson I, Kleinberg D, et al. Current treatment guidelines for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2646-52.
  24. Beclere J. The radiotherapeutic treatment of tumours of the hypophysis, gigantism and acromegaly. Archives of the Roentgen Ray 1909; III:114.
  25. Jenkins PJ, Bates P, Carson MN, et al. Conventional pituitary irradiation is effective in lowering serum growth hormone and insulin-like growth factor-I in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:1239-45.
  26. Sherlock M, Reulen RC, Alonso AA, et al. ACTH deficiency, higher doses of hydrocortisone replacement, and radiotherapy are independent predictors of mortality in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:4216-23.
  27. Rosen T, Bengtsson BA. Premature mortality due to cardiovascular disease in hypopituitarism. Lancet 1990; 336:285-88.
  28. Bates AS, Van’t Hoff W, Jones PJ, et al. The effect of hypopituitarism on life expectancy. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:1169-72.
  29. Bulow B, Hagmar L, Mikoczy Z, et al. Increased cerebrovascular mortality in patients with hypopituitarism. Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 46:75-81.
  30. Tomlinson JW, Holden N, Hills RK, et al. Association between prématuré mortality and hypopituitarism. West Midlands Prospective Hypopituitary Study Group. Lancet 2001; 357:425- 31.
  31. Melmed S. Acromegaly and cancer: not a problem? J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:2929-34.
  32. Colao A, Baldelli R, Marzullo P, et al. Systemic hypertension and impaired glucose tolerance are independently correlated to the severity of the acromegalic cardiomyopathy. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:193-99.
  33. Bondanelli M, Ambrosio MR, degli Uberti EC. Pathogenesis and prevalence of hypertension in acromegaly. Pituitary 2001; 4:239-49.
  34. Giustina A, Casanueva FF, Cavagnini F, et al. Diagnosis and treatment of acromegaly complications. J Endocrinol Invest 2003; 26:1242-47.
  35. Holdaway IM, Rajasoorya CR, Gamble GD, et al. Long-term treatment outcome in acromegaly. Growth Horm IGF Res 2003; 13:185-92.
  36. Ben-Shlomo A. Pituitary gland: predictors of acromegaly-associated mortality. Nat Rev Endocrinol 2010; 6:67-9.
Haut de page