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Morphiniques et insuffisance corticotrope

Tous les endocrinologues connaissent l’effet inhibiteur des glucocorticoïdes sur la sécrétion d’adrénocorticotrophine (ACTH) et de cortisol, car cet effet, facile à comprendre, est à l’origine d’une cause fréquente d’insuffisance surrénale, d’origine corticotrope, qui survient après arrêt d’un traitement par glucocorticoïde : l’insuffisance surrénale post-cortisonique, qui peut avoir un retentissement clinique indiscutable.
Par contraste, l’effet inhibiteur des morphiniques sur l’axe corticotrope est beaucoup moins connu, alors qu’il a pourtant été décrit depuis plus d’un demi-siècle [1]. A quoi est lié ce désintérêt. L’effet anticorticotrope des morphiniques est-il marginal, inconstant ? Quel en est le mécanisme et surtout est-il significatif cliniquement ?

Il se trouve que nous avons dû nous poser ces questions très récemment, devant une patiente présentant un tableau clinique et biologique d’insuffisance surrénale aigüe, qui a posteriori semble attribuable à un traitement morphinique de courte durée.

Cette observation sera publiée dans un case-report et ne sera pas développée ici, précisons cependant que l’insuffisance surrénale était corticotrope. La patiente n’avait pas été exposée antérieurement à un traitement par corticoïdes et n’avait aucun argument pour une pathologie hypophysaire. L’évolution a été rapidement favorable après substitution IV en Hydrocortisone. La patiente a récupéré une fonction corticotrope normale après 72 heures d’arrêt des morphiniques. Nous vous livrons ci-dessous une courte synthèse des réponses que nous avons trouvées dans la littérature, qui reste pauvre, sur les insuffisances corticotropes liées aux morphiniques.

Mécanisme d’action des morphiniques sur l’axe corticotrope (Figure)

Il faut rappeler d’abord que les morphiniques ont d’autres effets endocriniens, en particulier une inhibition de l’axe gonadotrope [2]. Pour ce qui est de l’axe corticotrope, les morphiniques agiraient au niveau hypothalamique, en inhibant la réponse de la Corticotropin Releasing Hormone (CRH) à différents stimuli par hyperpolarisation neuronale [3]. Les récepteurs impliqués seraient de type kappa ou delta, les symptômes étant régressifs par l’administration de naloxone ou à l’arrêt des traitements morphiniques [4]. Il est également rapporté une inhibition de la réponse de l’ACTH à la stimulation par le CRH, mais son mécanisme n’est pas clair car des expériences in vitro vont contre un effet inhibiteur hypophysaire direct [5].

Figure. Action des morphiniques sur l’axe corticotrope. (1) Inhibition de la libération du CRH en réponse aux différents stimuli. (2) Inhibition de l’activité neuronale par augmentation du calcium intracellulaire -> Hyperpolarisation. ACTH, Adreno Cortico Trophic Hormon ; CRH, Corticotropin Releasing Hormon; + : activateur, - : inhibiteur.

Etudes cliniques systématiques

En aigu, l’administration d’une dose unique de morphinique à longue durée d’action suffit à inhiber significativement la sécrétion d’ACTH et de cortisol, à la fois basale et stimulée [6]. En chronique, dans une étude sur des patients traités par morphine intra thécale [7], 15 % des patients présentaient une stimulation insuffisante de la sécrétion de cortisol par l’hypoglycémie insulinique. Une autre étude portant sur des patients douloureux avec initialement des taux élevés de cortisol traités depuis 3 mois à des doses de 30 à 240 mg de morphine retrouvait un abaissement des taux de cortisol basal suffisamment bas pour évoquer une insuffisance surrénale, mais sans signes cliniques. La réalisation d’un test au CRH chez 2 patients montrait une réponse normale [8], ce qui faisait douter de la réalité d’une insuffisance surrénale cliniquement significative.

Insuffisance surrénale aigüe

Les études rapportées ci-dessus, même peu nombreuses, ouvrent la possibilité que les morphiniques puissent être responsables d’insuffisance surrénale aigüe, en particulier en situation de stress. Les morphiniques étant largement prescrits et depuis très longtemps, de nombreux cas d’insuffisances surrénales devraient avoir été décrits, et on s’attendrait également à ce qu’il existe des protocoles de substitution par hydrocortisone, soit systématiques, soit basés sur des explorations de la sécrétion de cortisol. Vous savez comme nous que ces protocoles n’existent pas (pas à notre connaissance en tout cas !), alors qu’en est-il des cas rapportés d’insuffisance surrénale aigüe ?
La réponse est qu’il en existe incontestablement quelques-uns, mais peu nombreux. Une observation décrit très bien l’insuffisance corticotrope et gonadotrope d’une jeune femme de 37 ans sous hydromorphone par voie orale présentant non seulement des taux bas de cortisol (très bas à l’état basal, avec une réponse insuffisante) mais également des signes cliniques d’insuffisance surrénale sévère [9], pour laquelle l’évolution a été favorable avec résolution clinique et biologique après remplacement de l’hydromorphone par du tramadol. D’autres observations rapportent des insuffisances surrénales chroniques significatives chez des patients traités par fentanyl transdermique [10], ou méthadone [11]. Enfin, récemment une insuffisance corticotrope (et également gonadotrope) très profonde biologiquement a été rapportée après seulement 3 jours de traitement par morphine orale chez un jeune homme de 18 ans chez lequel un traitement substitutif par hydrocortisone est mis en route sans qu’il n’ait eu le temps de révéler des signes cliniques. Ce traitement est arrêté 3 mois plus tard alors que l’exploration du patient retrouve une normalisation des fonctions corticotrope et gonadotrope à distance de l’arrêt des morphiniques [12].

Conclusion

Au total, l’analyse de la littérature reste troublante : il existe des travaux convaincants qui montrent un effet inhibiteur des morphiniques sur l’axe corticotrope, vraisemblablement d’origine hypothalamique ; des études systématiques qui montrent une proportion significative d’insuffisance corticotrope, au moins partielle et quelques cas qui semblent convaincants, mais rares, d’insuffisance surrénale aiguë.

Il semble donc qu’il y ait une réalité de l’insuffisance corticotrope sous morphinique, mais son étendue reste difficile à évaluer.

Il faut souligner que le contexte clinique des patients contribue à compliquer la tâche du clinicien : en effet, la survenue sous morphiniques d’une anorexie ou d’autres troubles digestifs, d’une fatigue et d’une hypotension, peut facilement être mise sur le compte des effets indésirables habituels des morphiniques (et que saiton de la physiopathologie des ces effets indésirables ?) ou des pathologies sévères, souvent néoplasiques, de ces patients.
D’ailleurs, ne perdons pas de vue que nous ne sommes peut-être pas si loin de la situation de l’insuffisance surrénale post-cortisonique, dont le traitement systématique n’est pas jugé si nécessaire que cela par beaucoup de non-endocrinologues, qui ne sont pas tous convaincus de son importance clinique.
En définitive, il reste tout à fait possible que le problème de l’insuffisance corticotrope des morphiniques soit sous-estimé, aussi serait-il très souhaitable que de plus grandes études prospectives soient menées sur la fréquence des signes biologiques d’insuffisance surrénale et l’intérêt ou non d’une substitution par hydrocortisone. Il est également indispensable de rapporter tous les cas suspects en pharmacovigilance (actuellement 28 cas ont été rapportés dans la base mondiale de pharmacovigilance). Ne perdons pas de vue que l’insuffisance surrénale aigüe est à la fois potentiellement mortelle et parfaitement traitable : il serait bien dommage que des patients pâtissent de nos connaissances insuffisantes.

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Auteurs :

Q. Perrier, S. Larcher, J. Delagenière, M. Baudrant, O.
Chabre qperrier@chu-grenoble.fr

Référénces :

  1. Mc DR, Evans FT, Weise VK, Patrick RW. Effect of morphine and nalorphine on plasma hydrocortisone levels in man. J Pharmacol Exp Ther 1959 ; 125 :241-47.
  2. Vuong C, Van Uum SH, O’Dell LE, et al. The effects of opioids and opioid analogs on animal and human endocrine systems. Endocr Rev 2010 ; 31 :98-132.
  3. Tsagarakis S, Navarra P, Rees LH et al. Morphine directly modulates the release of stimulated corticotrophin- releasing factor-41 from rat hypothalamus in vitro. Endocrinology 1989 ; 124 :2330-35.
  4. Grossman A, Moult PJ, Cunnah D, Besser M. Different opioid mechanisms are involved in the modulation of ACTH and gonadotrophin release in man. Neuroendocrinology 1986 ; 42 :357-60.
  5. Rittmaster RS, Cutler GB, Jr., et al. Morphine inhibits the pituitary-adrenal response to ovine corticotropin- releasing hormone in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab 1985 ; 60 :891-5.
    1. Allolio B, Schulte HM, Deuss U, et al. Effect of oral morphine and naloxone on pituitary-adrenal response in man induced by human corticotropin-releasing hormone. Acta Endocrinol (Copenh) 1987 ; 114 :509-14.
  6. Abs R, Verhelst J, Maeyaert J, et al. Endocrine consequences of long-term intrathecal administration of opioids. J Clin Endocrinol Metab 2000 ; 85 :2215-22.
  7. Palm S, Moenig H, Maier C. Effects of oral treatment with sustained release morphine tablets on hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1997 ; 19 :269-73.
  8. Mussig K, Knaus-Dittmann D, Schmidt H, et al. Secondary adrenal failure and secondary amenorrhoea following hydromorphone treatment. Clin Endocrinol (Oxf) 2007 ; 66 :604-605.
  9. Oltmanns KM, Fehm HL, Peters A. Chronic fentanyl application induces adrenocortical insufficiency. J Intern Med 2005 ; 257 :478-80.
  10. Pullan PT, Watson FE, Seow SS, Rappeport W. Methadone-induced hypoadrenalism. Lancet 1983 ; 1 :714.
  11. Policola C, Stokes V, Karavitaki N, Grossman A. Adrenal insufficiency in acute oral opiate therapy. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep 2014 ; 2014 :130071.
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