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Les registres nationaux de l’acromégalie : état des lieux en 2017

L’acromégalie est une maladie rare, liée dans la grande majorité des cas à une hypersécrétion d’hormone de croissance (GH) par un adénome hypophysaire. L’excès d’exposition à la GH et à l’IGF-1 circulants est responsable de l’atteinte de nombreux organes et systèmes et est associé, en l’absence de traitement, à une augmentation globale de la morbidité et de la mortalité [1-3]. Une stratégie thérapeutique multimodale permet actuellement le contrôle de la pathologie dans la majorité des cas [4, 5].
La diversité des aspects cliniques, biologiques et thérapeutiques d’une maladie rare justifie le recueil systématique des données, le partage des connaissances et, si possible, l’homogénéisation des pratiques médicales pour une prise en charge optimale. La mise en place de registres des maladies rares répond en partie à ces objectifs.
Le Registre Français de l’Acromégalie a démarré en 1999 et a été clos en 2012. Ses résultats ont été récemment publiés [6]. Contrairement à d’autres registres nationaux, qui ont exclusivement été développés à l’initiative de l’industrie pharmaceutique, en France, c’est le Club Français de l’hypophyse, un groupe de travail de la SFE, qui a piloté le projet pour en faire un registre à vocation académique, impliquant néanmoins de manière active les différents industriels intéressés par l’acromégalie. L’analyse des nombreuses informations renseignées nous a permis de comprendre le paysage complexe de la prise en charge nationale de cette maladie, ainsi que l’évolution de ses différents aspects.
L’analyse globale et comparative des données des différents registres nationaux permet de comprendre les similarités et les différences trouvées d’un pays à l’autre

L’intérêt des Registres Nationaux des maladies

Les registres nationaux des maladies fournissent des renseignements très importants et utiles pour mieux connaître les caractéristiques des pathologies concernées. En France, le Gouvernement a créé, par arrêté du 10 février 1986, le Comité national des registres (CNR). Les trois domaines concernés au départ étaient le cancer, les malformations congénitales et la cardiopathie ischémique. Selon l’arrêté du 6 novembre 1995 relatif au CNR, un registre est défini comme un recueil continu et exhaustif de données nominatives intéressant un ou plusieurs événements de santé dans une population géographiquement définie, à des fins de recherche et de santé publique, par une équipe ayant les compétences appropriées. L’encadrement dans un registre national d’une maladie donnée est indiqué pour en connaître les caractéristiques épidémiologiques, son histoire naturelle, l’efficacité des soins, ainsi que le contrôle de l’activité et les complications de la maladie. Les renseignements offerts par un registre peuvent enfin orienter les stratégies et pratiques médicales des centres ayant un recrutement de patients plus faible.

Caractéristiques principales et géographiques des registres nationaux de l’acromégalie

Seize registres nationaux ont fait l’objet d’une publication dans la littérature scientifique [6-22]. Ils fournissent des renseignements tant sur le plan épidémiologique que sur celui des caractéristiques de la maladie en termes d’activité clinico-biologique pour chaque pays concerné. Par ailleurs, la plupart des registres reflète la disponibilité soit des médicaments soit des stratégies thérapeutiques, et permet de recueillir des informations concernant les différentes cultures et pratiques médicales.
Les caractéristiques épidémiologiques principales de l’acromégalie dans les différents pays sont résumées dans le Tableau 1. Plus de 14 000 patients ont été inclus dans les registres publiés. Si l’on admet que la prévalence de la maladie se situe entre 20 et 80 cas par million [8, 20, 23, 24], on peut spéculer que l’étude territoriale comprend une couverture de population de plus de 350 000 000 d’individus. Il faut considérer que, sur la totalité des 16 registres rapportés, la plupart (n=11) ont été créés et gérés dans des pays européens (Figure 1 et Figure 2). Des 5 registres restants, trois recueillent les données des populations acromégales d’Amérique du Nord (n=3), un de Corée du Sud et un de Nouvelle-Zélande.
Tous les registres publiés comportent des données rétrospectives. Les registres Mexicain [21] et Français [6] reposent pour la plupart sur des données prospectives, mais une partie a été saisie rétrospectivement. Le registre Danois a recueilli les données des patients acromégales et les a comparées à celles d’une cohorte témoin non acromégale de la population générale, grâce aux Registres Nationaux de Santé de ce pays [20].
Si les caractéristiques géographiques nous permettent aujourd’hui de tirer des conclusions sur un vaste échantillon de la population, il faut néanmoins noter que la distribution des populations étudiées est très hétérogène et ne reflète pas de manière homogène la population mondiale. De fait, presque 70 % des patients et leurs témoins sont suivis en Europe, et la plupart des autres le sont en Amérique du Nord. Les populations asiatiques et océaniques, sont très peu représentées. Les populations africaines et sud-américaines ne le sont pas.

Figure 1. Distribution géographique des registres nationaux de l’acromégalie dans le monde

Figure 2. Distribution géographique des registres nationaux de l’acromégalie en Europe.

Caractéristiques démographiques de l’acromégalie dans les registres

Les caractéristiques épidémiologiques principales sont systématiquement renseignées dans les registres. Elles sont plutôt constantes en fonction des séries et ne semblent pas modifiées au cours des trente dernières années (Tableau 1).

Tableau 1. Comparaison des registres nationaux de l’acromégalie : caractéristiques de la maladie.

Si l’on en croit l’analyse des divers registres nationaux, les caractéristiques démographiques des populations acromégales sont assez homogènes. La médiane de l’âge au diagnostic est de 45 ans (âge pondéré 44,9 ans) sur la totalité des patients, de façon assez similaire dans toutes les séries rapportées (l’âge médian va de 41 à 50 ans selon les Registres). La pathologie affecte plus fréquemment le sexe féminin (rapport F/H= 1,281, rapport pondéré = 1,276). De plus, l’âge au diagnostic est significativement plus tardif chez les femmes que chez les hommes dans toutes les études rapportées (de 0 à 7 ans).
Deux séries européennes ont rapporté l’évolution des âges au diagnostic en fonction de l’année d’inclusion. De façon inattendue, les âges au diagnostic des patients inclus restent stables des années 1970s aux années 2010s [20]. Dans le registre allemand l’âge au diagnostic augmente même au cours des dernières décennies [25]. Ceci pourrait refléter soit une absence d’amélioration de la performance diagnostique, soit un changement de l’histoire naturelle avec un retard progressif de la survenue des adénomes somatotropes. La connaissance du délai entre l’apparition des premiers signes cliniques et le diagnostic permettrait de répondre à cette question. Malheureusement, ce paramètre est assez imparfait et difficile à évaluer. En plus, il n’est pas renseigné dans la plupart des séries. Il s’étalerait entre 5 et 14 ans, mais ne semble pas changer au cours des années de publication des registres.
Les caractéristiques tumorales des adénomes somatotropes au diagnostic sont aussi similaires d’un pays à l’autre. Dans 75 % des cas, c’est un macro-adénome hypophysaire somatotrope [moyenne pondérée de 75 % (extrêmes 67-84)] qui est à l’origine de l’acromégalie. Ce pourcentage reste stable en fonction de l’année de publication des registres. Une étude a mis en évidence une stabilité de la proportion des macro-adénomes au cours des décennies, ce qui, en accord avec la stabilité des âges au diagnostic, pourrait suggérer que le diagnostic n’a pas été fait de manière plus précoce au cours des dernières années [6].

Thérapeutique de l’acromégalie

Chirurgie hypophysaire

La grande majorité des adénomes à GH ont été soumis à une chirurgie hypophysaire. L’information est renseignée dans toutes les études rapportées. Le pourcentage moyen pondéré de cas opérés est de 79,4 %, plutôt stable en fonction des différents pays (de 67 à 90 %). Quand on examine l’évolution du recours à la chirurgie, il n’a pas changé de manière significative au cours des années (Figure 3). De plus, aucune variation du taux de patients soumis à la chirurgie en fonction de l’année de publication des registres n’est observée.

Radiothérapie

A la différence de la chirurgie, le recours à la radiothérapie (conventionnelle ou stéréotactique) varie d’un pays à l’autre. Le pourcentage moyen pondéré de patients soumis à radiothérapie est de 28,1 %, mais s’étale entre 9 et 87 %, en fonction des pays. Toutes les études qui donnent des informations sur l’évolution du recours à la radiothérapie témoignent d’une réduction progressive de la radiothérapie au cours des dernières années ou décennies [6, 9, 18]. L’exemple du Registre Français de l’Acromégalie est illustré dans la Figure 3. Une réduction progressive du taux de patients soumis à radiothérapie est aussi observée en fonction de l’année de publication (Tableau 1).

Traitement médical

Au total, en moyenne, 60 % de patients ont reçu un traitement médical sous quelque forme que ce soit pour contrôler l’acromégalie, ce qui correspond à un total d’environ 8 700 patients traités médicalement dans les registres nationaux. Le recours aux traitements médicaux est assez variable en fonction des différents pays (allant de 0 à 78 % des patients). Toutes les études disponibles décrivent une augmentation du recours au traitement médical.
Un traitement médical de première intention (avant ou en absence de chirurgie) a été donné à 28 % des patients (moyenne pondérée), mais le chiffre est très variable en fonction des différentes pratiques. De fait, dans les 10 études qui renseignent cette information, le recours à un traitement médical de première intention est compris entre 0 et 50 %. Cette pratique varie, semble-t-il, plus en fonction des pays qu’en fonction de l’année de publication ou de la période d’inclusion des patients. Concernant la classe de médicaments utilisés, la majorité des patients est traitée par les analogues de la somatostatine (octréotide ou lanréotide) ; viennent ensuite les agonistes dopaminergiques (bromocriptine, quinagolide et cabergoline), puis l’antagoniste du récepteur de la GH, pegvisomant, qui a été disponible pour le traitement de l’acromégalie autour de 2003 en Europe. La proportion de patients soumis au pegvisomant, en accord avec sa disponibilité pharmaceutique, a augmenté progressivement au cours des dernières années aux dépens des autres classes médicamenteuses.

Evolution des choix thérapeutiques

Parmi les approches thérapeutiques, le recours à la chirurgie hypophysaire est préféré dans toutes les séries. Le taux de succès de la chirurgie seule n’a pas changé au cours du temps, indiquant une stabilité des performances neurochirurgicales, même si de nouvelles techniques (endoscopie) sont apparues [26]. Ceci est aussi lié à la persistance d’une forte prévalence de macro-adénomes au diagnostic qui est un facteur prédictif majeur du résultat chirurgical. En revanche, partout, le recours à la radiothérapie a fortement diminué avec le temps, comme illustré dans le Registre Français (Figure 3). La série néozélandaise avait la proportion la plus élevée de patients soumis à radiothérapie : cette cohorte comprenait environ 200 patients suivis entre 1964 et 2000, époque antérieure à l’introduction des analogues de la somatostatine dans ce pays [7]. La diminution du recours à la radiothérapie, quelle qu’en soit la modalité, semble refléter, de manière assez constante, le recours progressif aux traitements médicaux de l’acromégalie. En plus de l’introduction de l’antagoniste du récepteur de la GH pegvisomant parmi les classes de médicaments disponibles, la stratégie de combiner plusieurs médicaments entre eux a été certainement un facteur contribuant au contrôle de plus de trois-quarts de patients à la dernière visite. Les données des registres allemand et français, par exemple, montrent une forte analogie de l’évolution de la stratégie médicale entre ces deux pays [6, 18].

Figure 3. Évolution des choix thérapeutiques au cours du temps en France (données du Registre Français de l’Acromégalie). La proportion des patients traités par radiothérapie a diminué au cours de la période 2007-2012.

Contrôle biologique de la maladie

Le contrôle de la maladie est défini de manière différente en fonction des registres, de l’année de publication et des recommandations en vigueur. Si le contrôle de l’acromégalie est jugé sur la concentration circulante d’IGF1 (dont les normes sont ajustées au sexe et à l’âge), l’objectif est atteint chez la majorité des patients à la dernière visite (pourcentage moyen pondéré de 60,9 %, allant, selon les registres, de 41,5 à 76 %). Le taux de patients contrôlés ne varie pas en fonction de l’année de publication des registres. Toutefois, dans les études qui abordent l’évolution du contrôle de la maladie au cours des années, une augmentation significative du taux de patients contrôlés est quasiment toujours trouvée. Cela est illustré dans la Figure 4 concernant le Registre Français.

Figure 4. Évolution de la proportion des patients guéris, contrôlés par un traitement médical ou non contrôlés en fonction du temps dans le Registre Français de l’Acromégalie

Comorbidités

La notion des comorbidités dans les registres nationaux est moins bien renseignée que les données épidémiologiques, le contrôle de la maladie ou les traitements (Tableau 2). Les comorbidités les plus décrites concernent l’hypertension artérielle, dont la prévalence est toutefois très variable d’un registre à l’autre (allant de 11 à 54 %, en moyenne 37±12 %). La prévalence du diabète type 2 est plus uniforme, en moyenne à 27±8 % des cas (allant néanmoins de 12 à 40 % selon les registres).
L’information sur les autres comorbidités est beaucoup plus rarement renseignée (Tableau 2). La prévalence du cancer, du syndrome du canal carpien, de la maladie cérébro-vasculaire et de l’insuffisance respiratoire semble assez proche d’un registre à l’autre. Au contraire, elle est très variable si l’on considère l’arthropathie, le syndrome d’apnées du sommeil, les polypes coliques et l’insuffisance hypophysaire, dépendant visiblement des moyens mis en oeuvre pour les chercher et des habitudes nationales.
Si les indicateurs biologiques (moyenne des concentrations de GH, freinage sous hyperglycémie orale provoquée, concentration d’IGF-1 ajustée sur l’âge et le sexe) sont généralement bien renseignés, les indicateurs cliniques sont moins fréquemment rapportés dans les registres nationaux. De plus, la prévalence est très variable d’une série à l’autre, soit parce qu’ils ne font pas partie des items à renseigner, soit parce que le moyen d’en faire le diagnostic varie d’un registre à l’autre. C’est par exemple le cas des apnées du sommeil, dont le diagnostic ne dépend que d’éléments clinico-anamnéstiques pour certains alors qu’il ne doit reposer que sur un enregistrement polysomnographique (dont on sait qu’il est souvent difficile à obtenir dans les délais) pour d’autres… C’est aussi le cas des polypes coliques, qui ne peuvent être dépistés que si un examen endoscopique a été réalisé.
C’est peut-être aussi pourquoi la plupart des polypes et des cancers sont dépistés au moment du diagnostic de l’acromégalie. La plupart des études ciblées sur les comorbidités trouvent des corrélations avec les concentrations de GH et/ou d’IGF-1 [2]. Ces études ciblées tendent généralement à conclure que le contrôle biologique de la maladie aurait un effet bénéfique sur les comorbidités. Par contre, peu d’études ont évalué, dans de grandes séries longitudinales, l’évolution des comorbidités au long cours. Si les informations concernant les comorbidités étaient disponibles dans les registres, ceci permettrait réellement de valider, dans la « vraie vie », l’effet du contrôle de l’acromégalie sur les comorbidités suggéré par les études plus ciblées, généralement monocentriques et inévitablement plus soumises à des biais.

Tableau 2. Comparaison des registres nationaux de l’acromégalie : prévalence des comorbidités.

Décès

Autour de 600 décès de patients acromégales ont été rapportés dans les registres (sur un total d’environ 6 500 patients, Tableau 3).

Tableau 3. Mortalité dans les registres nationaux de l’acromégalie

Cette information n’est pas renseignée dans quelques séries nationales (Grèce, Malte, Allemagne, Etats-Unis, Corée du Sud) alors que dans d’autres elle n’est pas comparée à la population de référence et donc ne permet pas d’établir un rapport standardisé de mortalité, SMR (Espagne, Canada). Seules les cohortes danoises et finlandaises ont déterminé, en plus du SMR, la mortalité relative à une population témoin.
Malgré le nombre assez important de décès sur la totalité des populations étudiées, le nombre par série est plutôt faible, et l’effectif est souvent insuffisant pour en tirer des informations utiles au plan épidémiologique. De plus, on ne dispose pas d’information sur la cause du décès pour beaucoup de patients (renseignée seulement dans 10 à 50 % des cas, en fonction des registres).
Néanmoins, les causes prédominantes de décès restent les événements cardiovasculaires et les cancers. Une publication finlandaise récente, ciblée sur la mortalité des patients acromégales retrouvait finalement un risque surajouté au long cours, impliquant surtout le sexe féminin [27]. Par ailleurs, sur 113 décès, 34 % étaient liés à des causes cardiovasculaires (versus 33 % dans la population de référence, p=ns), et 27 % à des cancers (versus 27 % dans la population de référence, p=ns). Les auteurs de cette étude finlandaise suggèrent que, par rapport à leur série plus ancienne [8], les causes cardiovasculaires tendent à diminuer au profit des causes cancéreuses, qui augmenteraient, confirmant les hypothèses de la série mexicaine [21, 28].
En analysant les données de mortalité dans les registres nationaux, il faut aussi considérer que le nombre relativement important de patients perdus de vue est certainement à l’origine d’une sous-estimation.
La réduction de la mortalité globale (quelle qu’en soit la cause) a été évoquée mais non démontrée de façon claire. Quant aux causes principales de mortalité, elles semblent aussi, de manière convergente dans les publications les plus récentes, évoluer. La réduction de la mortalité cardio- vasculaire par rapport à celle par cancer observée dans l’acromégalie, reflète ce qui est observé dans la population générale. En France, depuis 1992, les cancers devancent les maladies cardiovasculaires comme première cause de décès. De 1990 à 2009 on a assisté à une réduction de la mortalité par cancer de l’ordre de 17 %, tandis que la réduction de mortalité cardiovasculaire a été de l’ordre de 44 % (http ://www.hcsp. fr/docspdf/adsp/adsp-80/ad802428.pdf). En 2014, 30 % des sujets décèdent d’un cancer et 25 % décèdent de maladie cardiovasculaire (https ://www.bdm.insee. fr). Est-ce grâce à l’amélioration voire à la normalisation du contrôle biologique que la population des acromégales s’aligne maintenant, en termes épidémiologiques, sur la population de référence ?

Les limites des registres

Au delà des avantages indiscutables des registres et des données qui en découlent, certaines limites, toutefois, méritent d’être soulignées. La saisie des données, d’abord, peut énormément varier, d’abord en termes quantitatifs, d’un centre à l’autre. La complétude et par conséquent l’homogénéité des données pourraient en être faussées. Sur certains items, comme la mortalité ou la perte de suivi, l’absence de renseignements peut avoir des conséquences statistiques importantes. L’autre limitation tient à la qualité du codage. En effet, l’étude de Dal sur la population danoise nous alerte sur le fait que dans les bases de données de santé publique nationales (comme ici au Danemark) où toute la population est enregistrée via des codes de maladie ICDs, la valeur prédictive positive d’un diagnostic d’acromégalie, par exemple, n’atteint que 53 % (intervalle de confiance entre 46,3 et 59,8) [29]. Si plusieurs séjours hospitaliers ont reçu le même code…la valeur prédictive augmente jusqu’à 75 %.
Une autre limite des registres à prendre en considération est d’ordre réglementaire et logistique. La plupart des registres ont été développés sur des outils informatiques « non dynamiques » qui analysent plutôt des champs prédéfinis. Au cours du suivi, certains items considérés comme accessoires peuvent prendre une importance majeure ou de nouveaux développements thérapeutiques apparaître (par exemple, utilisation de nouveaux médicaments, données génétiques et moléculaires, nouveaux outils diagnostiques, …). De plus, les formulaires de consentement peuvent aussi être obsolètes par rapport à l’évolution des règlements en vigueur sur les données sensibles et sur la protection des personnes.
La saisie des données peut aussi varier en termes quantitatifs selon les centres. La définition des comorbidités, les critères diagnostiques qui peuvent changer représentent également des sources de différence non facilement modifiables a posteriori. La complexité et la multiplicité des données peuvent, d’une part, être à l’origine d’une augmentation du nombre de données manquantes et/ou de leur qualité. A l’inverse, un registre trop simplifié, comportant peu d’items, pourrait manquer de données utiles pour une analyse exhaustive et pour permettre des ajustements statistiques parfois nécessaires.
D’autres aspects d’ordre économique influençant la qualité des données doivent aussi être pris en compte : réalisation des supports et de l’assistance, conservation des données sensibles au sein de serveurs sécurisés par des gestionnaires informatiques, opérateurs locaux saisissant les données, contrôle des données saisies, formation des personnels et le temps-opérateur prévu à cet effet.
Malgré toutes ces limites, les registres offrent une vue d’ensemble « sans a priori » de la population acromégale. Ils sont, à ce titre, complémentaires des études mono- centriques plus ciblées car ils n’en ont pas les biais méthodologiques et surtout portent un regard sur l’évolution au long cours de tous les aspects de la maladie. Il faut en améliorer la structure avec des outils plus dynamiques, permettant d’introduire et de modifier certains champs.

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Auteurs :

L. Maione, P. Chanson
philippe.chanson@bct.aphp.fr

Référénces :

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