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Cushing paranéoplasique avec sécrétion ectopique de crh : cause très rare mais piège diagnostique redoutable en l’absence d’imagerie extra-hypophysaire

Le syndrome de Cushing paranéoplasique (CPN) est une maladie rare, souvent grave du fait de la sévérité de l’hypercortisolisme [1-4].
Sa prise en charge est complexe et nécessite de multiples compétences, à la fois dans le diagnostic hormonal précis du syndrome de Cushing, dans le traitement de l’hypercortisolisme intense que dans la prise en charge oncologique des tumeurs neuroendocrines [1, 3].
Chez ces patients, souvent fragiles du fait d’un hypercortisolisme sévère, les procédures diagnostiques, comprenant aussi bien des imageries modernes qu’une évaluation hormonale pertinente, doivent être déployées très rapidement [1]. En même temps, les traitements des comorbidités et des complications doivent être initiés de façon à éviter la morbi-mortalité et les complications immédiates. On doit aussi rapidement contrôler l’hypercortisolisme, en pratiquant un traitement étiologique chirurgical ou un traitement anticortisolique rapidement efficace.
Certaines étiologies de Cushing ACTHdépendant posent des défis diagnostiques redoutables pouvant amener à confondre une origine paranéoplasique avec une sécrétion hypophysaire d’ACTH, ce qui peut conduire malencontreusement à réaliser une chirurgie hypophysaire. Dans cette brève revue, nous allons discuter de très rares cas de CPN associés à des sécrétions de CRH, aussi bien isolées qu’associées à des sécrétions ectopiques d’ACTH qui constituent un des pièges diagnostiques les plus redoutables lorsqu’une imagerie systématique extra-hypophysaire n’est pas réalisée.

Fréquence et causes des Cushing ACTHdépendants

L’incidence et la prévalence des Cushing ACTH-dépendants sont très difficiles à établir. L’ensemble des cas, surtout des CPN, n’est pas répertorié et les données épidémiologiques publiées émanent très majoritairement de centres universitaires où il existe des biais de recrutement évidents [1-4].
Malgré ces limites, sur la base de la littérature existante, il est admis que la prévalence des CPN serait comprise entre 9 et 18 % des cas de syndrome de Cushing ACTHdépendants [1-4], qui à leur tour représenteraient entre 80 et 85 % de l’ensemble des Cushing endogènes [1-4]. Il s’agit donc d’une entité minoritaire par rapport à la maladie de Cushing par adénome hypophysaire corticotrope. Dans leur immense majorité les CPN sont des cas sporadiques [1-4]. Il s’agit d’une affection survenant essentiellement chez les adultes [1-4]. Les cas pédiatriques et chez les adolescents restent encore plus rares que chez les adultes, mais des cas cliniques et de petites séries commencent à être rapportés de façon croissante depuis quelques années [4].

Les outils diagnostiques utilisés habituellement pour arriver au diagnostic de Cushing paranéoplasique devant un Cushing ACTHdépendant

Classiquement, le CPN est plus sévère, d’évolution plus rapide, avec des signes de catabolisme protidique très fréquents et une hypokaliémie profonde plus fréquente que dans la maladie de Cushing. Tous ces éléments anamnestiques et cliniques sont utiles pour l’orientation diagnostique, mais à eux seuls ne permettent pas de trancher avec une fiabilité suffisante [1-4].

Dosages hormonaux statiques
Dans le contexte d’un CPN, le diagnostic positif du syndrome de Cushing ACTHdépendant ne pose en général pas de problème majeur étant donné la sévérité de l’hypercortisolisme. Il repose sur les mesures du cortisol libre urinaire (CLU) des 24 heures et sur le dosage de l’ACTH circulante. L’élévation du CLU est quasi constante et le plus souvent très importante [1-4]. Le dosage de l’ACTH sérique, largement disponible, montrera des valeurs élevées ou en tout cas inappropriées à l’état d’hypercortisolisme et souvent franchement augmentées [1-4]. Le cortisol sérique est aussi quasi-constamment élevé avec une rupture du cycle nycthéméral.
Cependant, les simples dosages de base du cortisol sérique, de CLU et de l’ACTH ne permettent pas de différencier de façon suffisamment fiable une MC d’un CPN [1].

Tests dynamiques
Le test à la CRH, le freinage fort et le test à la desmopressine (minirin ®) sont utilisés depuis des années pour tenter de différencier une MC d’un CPN [1, 2, 4, 5]. Rappelons que ces tests ne sont interprétables que chez des patients en hypercortisolisme évolutif et doivent donc être réalisés avant tout traitement anticortisolique [1-5]. Ils sont particulièrement utiles quand l’IRM hypophysaire et le scanner cervico-thoraco-abdominal ne montrent pas d’adénome hypophysaire ou de tumeurs neuroendocrines (TNE) (voir plus loin). En pratique, les explorations utiles les plus pratiquées actuellement sont le test à la CRH [1-5], le freinage fort [1-5] et le test à la desmopressine (Minirin ®). Le freinage fort est parfois « positif » dans un CPN et peut suggérer à tort un diagnostic de maladie de Cushing [1, 2, 5].

Imagerie hypophysaire et extra-hypophysaire
Elles sont extrêmement utiles devant un syndrome de Cushing ACTH-dépendant, surtout sévère.

L’IRM hypophysaire
En pratique, elle est réalisée dans la grande majorité des cas de Cushing ACTHdépendant car elle est intéressante pour dépister une image qui pourrait correspondre à un adénome corticotrope [7-9]. Ceci est d’autant plus pertinent que la MC est la cause la plus fréquente de syndrome de Cushing ACTH-dépendant [1, 2, 5, 6]. La visualisation d’une image hypophysaire de plus de 5 mm devant un patient avec Cushing ACTH-dépendant est très évocatrice d’une MC. Mais des images hypophysaires plus petites ou non visibles à l’IRM rendent le diagnostic de MC plus incertain [7-9].

Le scanner cervico-thoraco- abdomino -pelvien
La tomodensitométrie computérisée spiralée à multibarrettes (scanner) cervico-thoraco- abdominale et pelvienne est un examen essentiel [1-4, 10] devant un syndrome de Cushing ACTH-dépendant sévère. En pratique clinique courante, cet examen peut être fait rapidement dans presque tous les hôpitaux français. Il doit donc être prescrit en première intention car son résultat peut réellement orienter la suite de l’exploration étiologique et la prise en charge d’un Cushing ACTH-dépendant [1, 10 et références à l’intérieur].

Cathétérisme des sinus pétreux inférieurs (KTSPI)
Cet examen invasif vise à prélever du sang veineux issu directement de l’ante-hypophyse de façon à mesurer l’ACTH sécrétée localement par les cellules corticotropes [11-13]. La cathétérisation se fait le plus souvent par ponctions des veines fémorales ; les cathéters sont ensuite positionnés dans les veines des sinus pétreux inférieurs (SPI), drainant l’ante-hypophyse (Figure 1), et ce après avoir parcouru la veine cave inférieure, l’oreillette droite, la veine cave supérieure, les veines jugulaires droite et gauche [11-13]. Le KTSPI peut être réalisé sous anesthésie locale (au niveau du point de ponction veineuse), mais certaines équipes préfèrent une anesthésie générale « légère » pour éviter les mouvements intempestifs des patients. Les concentrations d’ACTH mesurées dans les SPI seront comparées à celles du sang périphérique prélevé au même moment au niveau des veines de l’avant bras ou fémorales [11-13]. Pour améliorer les performances diagnostiques, les prélèvements lors du KTSPI sont réalisés à des temps très précoces (0, 3, 5, 7 et 10 minutes), juste après une stimulation hypophysaire par la CRH [11-13], et depuis quelques années par une double stimulation avec la CRH et la desmopressine (minirin ®). Cette double stimulation hypophysaire semble améliorer les performances diagnostiques du KTSPI en augmentant la probabilité de stimulation des cellules corticotropes hypophysaires d’un éventuel adénome. Le KTSPI est toujours considéré comme l’ « étalon or » pour différencier un CPN d’une maladie de Cushing [1, 2, 11-14]. Mais cet examen n’est pratiqué que dans une poignée de centres experts en France. Avec des neuroradiologues interventionnels rompus à cette technique, la sécurité et l’efficacité sont garanties, évitant les très rares effets secondaires potentiels décrits (thrombose veineuse, paralysie de nerf crâniens, etc..) [11,14].

Figure 1

Veinographie réalisée pendant un cathétérisme des sinus pétreux inférieurs [SPI] droit (D) et gauche (G) chez un patient avec Cushing ACTH-dépendant. Les concentrations d’ACTH mesurées dans les SPID, versus dans le sang périphérique (veine humérale), suggèrent une origine hypophysaire. En fait, le patient avait un Cushing paranéoplasique secondaire à une TNE pancréatique sécrétant à la fois de l’ACTH et de la CRH. L’hypothèse probable est que la sécrétion de CRH induisait une stimulation de la sécrétion hypophysaire d’ACTH. D’après [15].

Différences habituelles entre une Maladie de Cushing et un CPN

Elles sont résumées dans le Tableau 1. Comme on le voit, le spectre des présentations cliniques des MC et des CPN est classiquement différent [1-3]. Cependant, des chevauchements existent, et dans la majorité des cas, la clinique n’est pas suffisante pour différencier une MC d’un CPN. De ce fait, l’exploration hormonale par des tests dynamiques combinés aux imageries hypophysaire et extra-hypophysaire sont nécessaires pour différencier une source eutopique d’ACTH sécrétée par les cellules corticotropes d’une sécrétion ectopique, non hypophysaire de cette hormone. Ces explorations complémentaires apportent une aide très utile permettant d’affirmer dans de nombreux cas la MC ou le CPN. Cependant, dans un certain nombre de cas, le diagnostic reste incertain (tests dynamiques discordants et imageries négatives). Dans ces cas, le cathétérisme des sinus pétreux inférieurs (KT-SPI), réalisé en deuxième intention, permet généralement de trancher [1-3].

Tableau 1. Différences habituelles entre une maladie de Cushing par adénome hypophysaire et un Cushing paranéoplasique (CPN) par sécrétion ectopique d’ACTH (SE ACTH).

Le piège du CPN avec sécrétion ectopique de CRH

Un cas clinique ancien instructif ou... apprendre de ses erreurs
Ce cas a été en partie publié [15]. Les principaux éléments de cette observation paradigmatique sont rappelés ici à titre d’exemple. Un homme de 60 ans avait consulté en 1997 pour des signes cliniques évoquant un syndrome de Cushing sévère (catabolisme protidique, hypokaliémie à 2,7 mmol/L). Plusieurs mesures de cortisol libre urinaire et d’ACTH circulante étaient très élevées. Malgré une imagerie par IRM hypophysaire sans anomalie, les tests dynamiques plaidaient en faveur d’une maladie de Cushing (réponse très positive de l’ACTH à la CRH et freinage fort considéré comme positif) [15]. Le scanner thoraco-abdominal montrait un nodule rétro-pancréatique de 2 cm. Le doute diagnostique amène à réaliser un KT-SPI. Il montra un gradient d’ACTH, SPI droit versus périphérie, sous stimulation par la CRH significatif, qui suggérait fortement une source hypophysaire d’ACTH, donc une MC [15] (Figure 1). Avant de réaliser la neurochirurgie hypophysaire, un deuxième KT-SPI est réalisé, confirmant le gradient d’ACTH entre le SPID et le sang en périphérie. Signalons qu’aucun gradient d’ACTH n’avait été décelé lors de la cathétérisation des vaisseaux retro-péritonéaux, ce qui aurait pu renforcer l’hypothèse d’une sécrétion ectopique d’ACTH par la masse pancréatique visualisée (Figure 2, haut). Mais il n’y avait pas alors de certitude indiquant que la veine efférente drainant la tumeur avait été réellement cathétérisée. Après une discussion contradictoire, le médecin référent de l’époque décida une exploration neurochirurgicale par voie transphénoïdale. Il demanda au neurochirurgien expert d’explorer soigneusement l’hypophyse et de procéder à une hypophysectomie si l’exploration ne montrait pas de microadénome corticotrope. L’hypophysectomie a été faite, mais à l’histologie il n’y avait pas d’adénome corticotrope (simplement des cellules corticotropes non atrophiques normales). Comme séquelles de cette neurochirurgie, il y a eu un hypopituitarisme et un diabète insipide.
La persistance en post-opératoire du syndrome de Cushing ACTH-dépendant amena finalement à pratiquer l’exérèse de la tumeur rétro-pancréatique qui était à l’histologie une tumeur neuroendocrine pancréatique exprimant à la fois l’ACTH et la CRH en immuno-histochimie. Des prélèvements peropératoires de l’artère afférente et de la veine efférente ont permis de mesurer l’ACTH et la CRH, et de montrer formellement que cette TNE sécrétait ces deux hormones (Figure 2, bas). Le patient, actuellement âgé de 79 ans, est toujours en rémission du syndrome de Cushing et, sans aucune récidive tumorale 20 ans après, mais avec une insuffisance anté et post-hypophysaire séquellaire.
Ce cas illustre l’importance de l’imagerie extra-hypophysaire dans le diagnostic étiologique d’un Cushing ACTHdépendant. Une exploration de la masse pancréatique aurait dû être réalisée avant de procéder à une hypophysectomie. A l’époque, l’imagerie fonctionnelle était peu disponible et n’avait pas été réalisée. Avec le recul, et avec une littérature plus abondante sur les TNE responsables de CPN avec sécrétion de CRH, une exérèse de cette masse pancréatique aurait dû être envisagée en première ligne avant toute neurochirurgie.

Figure 2.

En haut : tumeur neuroendocrine pancréatique responsable d’un Cushing paranéoplasique par sécrétion ectopique simultanée de CRH et d’ACTH.
En bas : concentrations d’ACTH et de CRH dans l’artère afférente et la veine efférente. D’après [15] et données non publiées issues de cette observation

La littérature médicale des CPN avec sécrétion anormale de CRH s’est enrichie

Tableau 2. Cas paradigmatiques publiés de Cushing paranéoplasiques avec une sécrétion de CRH, associée ou non à une SE-ACTH.

Les CPN avec sécrétion de CRH sont extrêmement rares, avec près d’une vingtaine de cas répertoriés dans la littérature mondiale depuis 50 ans [15-26]. Des cas paradigmatiques sont résumés dans le Tableau 2. Les tumeurs endocrines à l’origine de CPN avec sécrétion pathologique de CRH sont très diverses et peuvent être divisées en deux grands groupes : les gangliocytomes de la région hypophysaire [24], et les tumeurs endocrines extra-hypophysaires. Parmi ces dernières ont été décrites des tumeurs cervicales (cancer médullaire de la thyroïde, CMT), thoraciques, qu’elles soient bronchiques ou thymiques [18, 19]. Au niveau abdominal, des phéocromocytomes [22, 25], des tumeurs endocrines pancréatiques [15], une tumeur hépatique et un gastrinome ont aussi été rapportés [21]. Deux cas de sécrétion paranéoplasique de CRH ayant comme origine des tumeurs endocrines prostatiques métastatiques ont aussi été publiés. Dans de nombreux cas, il existe une sécrétion tumorale concomitante de CRH et d’ACTH, mais des sécrétions isolées de CRH sont bien documentées. Ces tumeurs CRH-sécrétantes peuvent aussi s’observer chez les enfants [26].
Au plan diagnostique l’hypercortisolisme est très souvent sévère et clairement ACTH-dépendant. Les explorations endocrines dynamiques (freinage fort et test à la CRH « positifs ») peuvent induire en erreur en faisant évoquer une maladie de Cushing [15, 26]. Comme le montre le cas clinique rappelé ici, le KT-SPI est un piège redoutable car il peut montrer un gradient SPI/périphérie qui indique une source hypophysaire d’ACTH (Figure 1) et faire croire, à tort, à une maladie de Cushing. D’autres cas de KT-SPI montrant un gradient positif d’ACTH ayant conduit aussi à une exploration hypophysaire ont été rapportés par plusieurs équipes [11, 25, 26].
Dans ce contexte de Cushing ACTHdépendant, l’imagerie conventionnelle extra-hypophysaire a une importance cruciale [1]. Si elle montre une image évoquant une tumeur endocrine extra-hypophysaire, le médecin doit relativiser la valeur diagnostique habituelle des explorations dynamiques et même du KT-SPI. Il pourra s’aider des imageries fonctionnelles [1, 10] pour renforcer l’hypothèse d’une tumeur endocrine devant la masse détectée par le scanner CTAP.
Si le diagnostic de Cushing paranéoplasique avec sécrétion de CRH est suspecté, il peut être confirmé par le dosage de ce neuropeptide dans le sang périphérique avant la chirurgie ou bien dans le lit vasculaire tumoral (veine efférente, Figure 2 ) au moment de l’intervention. En post-opératoire ou de façon rétrospective, un marquage immunohistochimique de la tumeur endocrine permet de détecter la production de CRH (Figure 3). Dans les deux cas il faut cependant disposer d’anticorps anti- CRH qui sont difficilement disponibles. La mesure dans le sang tumoral efférent et l’immunohistochimie permettent aussi de mettre en évidence une sécrétion concomitante d’ACTH (Figure 2, bas) [15].

Figure 3

Immuno-marquage de la CRH au sein d’une tumeur neuroendocrine chez un patient atteint de Cushing paranéoplasique secondaire à un phéochromocytome. D’après [25].

Figure 2.

En haut : tumeur neuroendocrine pancréatique responsable d’un Cushing paranéoplasique par sécrétion ectopique simultanée de CRH et d’ACTH.
En bas : concentrations d’ACTH et de CRH dans l’artère afférente et la veine efférente. D’après [15] et données non publiées issues de cette observation

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Auteurs :

J. Young
jacques.young@aphp.fr

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