cas clinique

Hypophysite au cours du traitement du mélanome métatstasique par ipilimumab (anticorps anti ctla-4)

La meilleure compréhension des mécanismes de tumorigénèse a permis le développement de nouvelles thérapeutiques ciblées en cancérologie, dont l'immunothérapie.
L'ipilimumab est un anticorps monoclonal anti CTLA-4, indiqué depuis peu dans le traitement du mélanome métastatique, et délivré en Autorisation Temporaire d'Utilisation (ATU). Administré par cures en Intra-Veineux, il s'agit du premier médicament ayant apporté un bénéfice significatif en terme de survie dans cette indication. Le blocage de CTLA-4, récepteur de surface des lymphocytes T, entraîne en effet une activation immunitaire pouvant aboutir à une action antitumorale (Figure 1). Néanmoins, chez certains patients, cette activation immunitaire s'accompagne de réactions auto-immunes pouvant toucher différents organes : tube digestif, peau, foie mais aussi hypophyse. Nous rapportons ainsi un cas d'hypophysite en lien avec ce traitement.

Figure 1

Cas clinique

Mr M., 61 ans, présente un mélanome stade IV avec des métastases pulmonaires, hépatiques, ganglionnaires et sous-cutanées. Il a déjà bénéficié de 3 perfusions d’ipilimumab. A son arrivée pour la 4ème cure, le patient exprime plusieurs plaintes, notamment une altération de l’état général et des céphalées frontales intenses. L’examen physique retrouve une hémodynamique satisfaisante, la présence de lésions secondaires sous-cutanées connues. Il n’y a pas de déficit neurologique ou de trouble du champ visuel. Le bilan biologique retrouve une hyponatrémie à 120 mmol/l sans autre trouble ionique. Le bilan hormonal met en évidence une insuffisance corticotrope (cortisolémie à 8h effondrée à 0,6 μg/dl, ACTH indosable), une insuffisance thyréotrope [T4L = 7,7 pmol/l (N :10,3-20,6), = 198 mUi/l-N<450). Une supplémentation par hémisuccinate d’hydrocortisone est instaurée.
Dans ce contexte, une IRM hypophysaire est réalisée. Celle-ci retrouve une hypophyse de taille normale à légèrement augmentée, mais hyper vascularisée au temps artériel, évocatrice d’une hypophysite (Figure 2).
Un traitement par 60 mg/j de prednisone est mis en place, permettant une régression des céphalées et une correction des troubles hydro électrolytiques. Au bout de 3 jours, une décroissance progressive de la corticothérapie est entreprise, avec supplémentation par hydrocortisone puis adjonction ultérieure de levothyroxine.
A la suite de cette 4ème cure, Mr M. présente de nouvelles localisations tumorales (carcinose péritonéale). Comme il est décrit que le traitement par ipilimumab peut s’accompagner d’une progression initiale de la maladie, avec néanmoins possibilité d’une régression ultérieure complète de lésions, il est donc décidé de réaliser la prochaine cure sous couvert d’une corticothérapie majorée.

Figure 2

Discussion

Nous décrivons dans ce cas clinique la survenue d’une hypophysite auto-immune lors d’un traitement par ipilimumab. Plusieurs cas ont déjà été rapportés, notamment dans l’étude de phase III qui a conduit à l’autorisation d’utilisation de ce produit [1]. La prévalence de l’hypophysite est variable dans la littérature. Elle se situe proche de 5 % dans les plus grandes séries (comportant plus de 100 sujets) avec les doses de traitement utilisées en pratique courante. D’autres auteurs ont suggéré une valeur plus élevée, allant jusqu’à 17 % [2]. Il semblerait que ces prévalences plus élevées soient retrouvées lorsque les doses utilisées d’ipilimumab sont plus fortes (doses qui ne sont plus recommandées actuellement). Un effet secondaire auto-immun et, en particulier, une hypohysite peut survenir dès l’initiation du traitement, mais aussi ensuite, ce qui impose d’en rechercher les symptômes lors de chaque visite médicale [3].
Comme dans notre cas, les symptômes les plus précocement rapportés dans la littérature sont ceux mis en lien avec le syndrome tumoral : céphalées, et parfois troubles visuels. Puis viennent les signes généraux non spécifiques : asthénie et anorexie. Enfin surviennent les signes d’insuffisance antéhypophysaire. L’insuffisance antéhypophysaire la plus précoce, et qui est retrouvée de façon quasi constante est l’insuffisance corticotrope (avec vertiges, nausées), qui peut être associée à une insuffisance thyréotrope, et plus rarement à une insuffisance gonadotrope. Il n’a pas été décrit d’insuffisance somatotrope. La prolactine est rarement élevée. Aucun cas d’atteinte de la post hypophyse n’a été jusqu’à présent rapporté. L’hyponatrémie en lien avec l’insuffisance corticotrope peut constituer un signe d’appel [4] et expliquer en partie aussi l’apparition des céphalées.
L’IRM est l’examen morphologique de choix pour le diagnostic. L’hypophysite en lien avec l’ipilimumab partage les caractéristiques radiologiques des hypophysites auto-immunes dans leur forme classique : on retrouve fréquemment une hypophyse bien délimitée avec une extension supra sellaire médiane, homogène et isointense en T1 avec une prise de contraste marquée et homogène à l’injection de gadolinium [5]. Bien que seuls quelques cas aient été rapportés dans la littérature, une métastase hypophysaire de mélanome constitue dans ce contexte le principal diagnostic différentiel [6]. Des déficits antéhypophysaires peuvent être retrouvés ; mais il semble que l’insuffisance corticotrope ne soit pas la première lignée atteinte. L’IRM permet généralement de rétablir le diagnostic, en montrant un aspect de lésion sellaire envahissante. L’aspect des métastases de mélanome serait particulier, la mélanine entraînant un hypersignal en T1 et un hyposignal en T2, ceci constituant une aide précieuse pour le diagnostic (Figure 3). Les caractéristiques de ces deux tableaux cliniques sont résumées dans le tableau 1.
La suspicion d’insuffisance corticotrope impose le traitement par hémisuccinate d’hydrocortisone en urgence. L’hypophysite sera traitée par corticothérapie, sans consensus établi de posologie ou de galénique. Le rapport de l’AFFSAPS [7] propose dans ce contexte un traitement par déxaméthasone, 4 mg toutes les 6 heures, avec une décroissance ultérieure progressive de la corticothérapie. L’ipilimumab, initialement suspendu, pourra être repris par la suite en l’absence de critère de gravité initial de l’hypophysite.

Figure 3 Tableau 1

Après arrêt du traitement par ipilimumab et mise en place d’une corticothérapie, les signes cliniques s’amendent, et une régression du volume hypophysaire est constatée. Si les déficits gonadotropes et thyréotropes peuvent récupérer, il semblerait que cela ne soit pas le cas du déficit corticotrope, même pour les patients pour lesquels on dispose d’un recul de plusieurs années [8]. La supplémentation est donc à poursuivre.
D’autres organes que l’hypophyse peuvent être atteints par une réaction auto-immune au cours du traitement par ipilimumab, en particulier le tube digestif : colites sévères et d’apparition rapide. Chez un même patient ces atteintes d’organes histologiquement différents peuvent survenir simultanément ou de façon décalée dans le temps.
Il est intéressant de noter que les patients ayant présenté les meilleures réponses anti-tumorales au traitement par ipilimumab ont connu des événements auto-immuns. Le traitement de l’hypophysite par corticothérapie ne semble pas modifier, quant à lui, la réponse anti-tumorale.

Conclusion

Le mélanome serait responsable de 1300 décès chaque année en France [9]. L’ipilimumab est actuellement le seul traitement ayant montré un bénéfice en terme de survie globale chez les patients présentant un mélanome métastatique [1]. En France son ATU date de juillet 2011. De nombreux patients sont et vont être amenés à se voir proposer cette thérapeutique. De par son mode d’action immunorégulateur, l’ipilimumab est impliqué dans la survenue de maladies auto-immunes, et en particulier d’hypophysites pourvoyeuses d’insuffisance corticotrope potentiellement grave chez ces patients fragiles. L’endocrinologue doit donc être informé de cet effet indésirable pour participer à la démarche étiologique devant une insuffisance hypophysaire ou une image sellaire, pour traiter en urgence l’insuffisance corticotrope, et pour adapter la prise en charge ultérieure.

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Auteurs :

M. Jagot1, Emmanuel Sonnet1, Bruno Sassolas2, C. Therene2 , S. Lesven1, Véronique Kerlan1
1. Service d'endocrinologie et maladies métaboliques
2. Service de médecine interne Pôle Vasculaire
Hôpital de la Cavale blanche
CHRU de Brest
Correspondance :
Emmanuel Sonnet
Service d'endocrinologie et maladies métaboliques
Hôpital de la Cavale blanche
CHRU de Brest
Boulevard Tanguy Prigent
29609 Brest
Tel : 02 98 34 71 19
Fax : 02 98 34 78 00
E-mail : emmanuel.sonnet@chu-brest.fr

Référénces :

  1. Hodi FS et al, NEJM 2010 ; 363:711.
  2. Dillard T et al, Pituitary 2010 ; 13:29.
  3. Downey SG et al, Clin Cancer Res 2007 ; 13:6681.
  4. Barnard R et al, Med Oncol 2011 ; online
  5. Carpenter KJ et al., Am J Neuroradiol 2009 ; 30:1751.
  6. McCutcheon IE et al, Can J Neurol Sci 2007 ; 34:322.
  7. AFFSAPS-BMS, ATU de cohorte, Ipilimumab
  8. Blansfield JA et al, J Immunother 2005 ; 28:593.
  9. Grange F, Ann Dermatol 2005 ; 12:975.
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