numéro 85 - Novembre Décembre 2016

Un circuit cholinergique module la suppression de l’appétit

L’étude du contrôle de la prise alimentaire s’est focalisée sur les mécanismes de signalisation de l’hypothalamus. D’autres systèmes et d’autres régions du cerveau sont néanmoins cruciaux. L’acétylcholine a longtemps été proposée comme un régulateur de la prise alimentaire du fait en partie de la similarité fonctionnelle entre l’acétylcholine et la nicotine, coupe-faim bien connu. La nicotine étant un agoniste exogène des récepteurs de l’acétylcholine, la signalisation endogène cholinergique pourrait jouer un rôle dans la régulation physiologique de la prise alimentaire. La bande diagonale de Broca (« BDB ») est un constituant majeur du cerveau antérieur cholinergique. Des études antérieures avaient montré que les types cellulaires associés à la prise alimentaire étaient connectés à la BDB. Un travail récent montre que les neurones cholinergiques du cerveau antérieur basal de la souris influencent de manière importante la prise alimentaire et le poids corporel. L’acétylcholine joue un effet modulateur sur les neurones à POMC et l’hypothalamus. Les circuits cholinergiques modulent donc la suppression de l’appétit en agissant sur des cibles hypothalamiques.

Références

Herman AM et al. A cholinergic basal forebrain feeding circuit modulates appetite suppression. Nature 2016; 538:253-56.

Les centres de la soif sont activés avant les modifications de la balance hydrique

La soif maintient l’équilibre hydrique. Elle est considérée comme une réponse homéostatique aux variations du volume et de la tonicité sanguins. Les déviations du volume sanguin et de l’osmolarité sont détectées par des neurones spécialisés de multiples régions péri-ventriculaires, à la face ventrale du 3ème ventricule (organe vasculaire de la lame terminale, OVLT) avec latéralement les noyaux supra-optiques et para-ventriculaires. L’activation de ces neurones génère la soif. De nombreux aspects du comportement de soif restent inexpliqués car leur régulation précède étonnamment les modifications sanguines. Par exemple, les boissons s’interrompent plusieurs dizaines de minutes avant que l’eau ingérée atteigne la circulation et modifie la composition sanguine : la soif est ainsi rassasiée avant que l’homéostasie soit restaurée. De plus, la plupart des boissons se font au moment des repas comme si la soif se développait au moment des repas bien avant que l’alimentation ait modifié la tonicité sanguine. Le cerveau est donc capable de prédire les modifications de l’équilibre hydrique à venir et d’ajuster ce comportement à l’avance. Selon quels mécanismes ?
Une étude montre le rôle inattendu de l’organe subfornical (SFO). Les neurones du SFO qui induisent la soif répondent à des influx nerveux provenant de la cavité buccale au cours de l’alimentation et de la boisson et les intègrent aux informations sur la composition sanguine. Les neurones du SFO peuvent ainsi prédire comment la consommation en cours de l’eau va modifier l’équilibre hydrique ultérieur, et permet d’ajuster le comportement en avance.

Références

Zimmerman CA et al. Thrist neurons anticipate the homeostatic consequences of eating and drinking. Nature 2016; 357:680-84.

Médicaments à effet incrétine et pancréatite aiguë

Les médicaments à effet incrétine comme les inhibiteurs de DPP4 ou les agonistes du GLP1 sont très utilisés dans le diabète de type 2. Ils ont des effets favorables sur le poids et exposent moins aux hypoglycémies. Une association de ces médicaments avec la survenue de pancréatite aiguë a été évoquée. Dans une vaste étude de population, l’utilisation de médicaments à effet incrétine n’est pas associée à une augmentation du risque de pancréatite aiguë en comparaison d’autres médicaments antidiabétiques oraux.

Références

Azoulay L et al. Association between incretin- based drugs and the risk of acute pancreatitis. JAMA Intern Med 2016 ; 176:1464-13.

Médicaments à effet incrétine et pathologie biliaire

L’utilisation des médicaments à effet incrétine comme les inhibiteurs de DPP4 et les analogues de GLP1 chez les diabétiques de type 2 pourrait être associée à une augmentation du risque de pathologie biliaire et vésiculaire mais aucune étude d’observation n’a évalué cette association. Dans une vaste étude de population, l’utilisation des analogues du GLP1 a été trouvée associée à une augmentation du risque de pathologie biliaire et vésiculaire

Références

Faillie JL et al. Association of bile duct and gallbladder diseases with the use of incretin-based drugs in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA Intern Med 2016; 176:1474-81.

Traitement par la GH et récidive de craniopharyngiome

Quel est le taux de récidive chez les patients opérés d’un craniopharngiome et ensuite traités par l’hormone de croissance ? 739 jeunes patients traités chirurgicalement et n’ayant jamais reçu de GH, ont été inclus dans l’étude NCGS. 50 récidives ont été observées (6,8 %) après 4,3 ans de suivi. Les patients de moins de 9 ans semblent plus susceptibles à la récidive (11,8 %) que les patients de 9-13 ans (6 %) ou de plus de 13 ans (1,5 %).

Références

Smith TR, et al. Physiological growth hormone replacement and rate of recurrence of craniopharyngioma : the Genetech National Coopérative Growth Study. J Neurosurg Pediatr 2016; 18:408- 12.

Tumeurs juvéniles de la granulosa de l’ovaire

Les tumeurs de la granulosa dites « juvéniles » sont des tumeurs rares qui représentent moins de 5 % des tumeurs ovariennes dans l’enfance et l’adolescence, avec un maximum de fréquence entre 0 et 10 ans. Dans la majorité des cas, elles sécrètent des oestrogènes. Elles sont considérées à bas potentiel de malignité. Entre 1990 et 2016, huit cas ont été diagnostiqués à l’hôpital d’enfants du Texas. L’âge au diagnostic allait de 0,7 à 14 ans. La symptomatologie était faite de puberté précoce pour les 5 enfants prépubères et de distension abdominale par la masse tumorale chez les 3 enfants de plus 9 ans. L’estradiol et l’inhibine étaient élevés. 5 patientes ont été diagnostiquées au stade I, et 3 au stade III. Le traitement chirurgical a été réalisé dans tous les cas de stade I. Les patientes au stade III ont reçu une chimiothérapie adjuvante. Après un suivi médian de 6 ans, 6 patientes étaient en vie sans signe de maladie. Une patiente de stade I, porteuse d’une mutation germinale de p53 et d’une muation de PTEN, est décédée des suites d’un liposarcome.

Références

Wu H, et al. Juvenile granulosa cell tumor of the ovary : a clinicopatholoic study. J Pediatr Adolsc Gynecol 2016

Inhibiteurs de 5-α réductase et dysfonction érectile

Les inhibiteurs de la 5-α réductase, tels le finastéride, utilisés principalement pour traiter l’hyperplasie bénigne de la prostate et l’alopécie, du fait de l’induction d’un déficit en androgènes par l’inhibition de la 5-α réductase, pourraient entraîner une dysfonction érectile. Afin d’évaluer ce risque, une étude de cohorte menée à partir de la base de données au Royaume-Uni a été mise en place. Les inhibiteurs de 5-α réductase ne semblent pas augmenter le risque de dysfonction érectile.

Références

Hagberg KW et al. Risk of erectile dysfunction associated with use of 5-α reductase inhibitors for benign prostatic hyperplasia or alopecia : population based studies using the Clinical Practice Research Datalink. BMJ 2016; 354:i4823.

Symptômes vasomoteurs chez l’homme hypogonadique

Les bouffées de chaleur sont bien connues au cours de la ménopause et rapportées chez 75 % des femmes ménopausées. Elles surviennent également chez les hommes ayant un hypogonadisme sévère. Ainsi, 70 % des hommes qui ont une castration médicamenteuse pour cancer de la prostate rapportent des bouffées de chaleur. Afin de déterminer les contributions aux bouffées de chaleur du déficit en testostérone et du déficit en estradiol chez les hommes ayant un hypogonadisme, deux essais randomisés ont été conduits de manière séquentielle : les hommes, âgés de 20 à 50 ans et dont le taux de testostérone était normal ont reçu pour la première cohorte un agoniste de GnRH toutes les 4 semaines afin de supprimer totalement les stéroïdes gonadiques puis ont été randomisés pour recevoir soit du placebo, soit de la testostérone (à la dose de 1,25, 2,5, 5 ou 10 g de gel de testostérone chaque jour pendant 16 jours) et pour la seconde cohorte, ont reçu le même type de traitement, c’est-à-dire agoniste de GnRH puis testostérone mais auquel était ajouté de l’anastrozole, un inhibiteur de l’aromatase afin de bloquer l’aromatisation de la testostérone en estradiol. Des témoins recevaient du placebo. Les bouffées de chaleur ont été rapportées dans 20 % des visites dans la cohorte n° 1 et dans 35 % des visites dans la cohorte n° 2, ce qui confirme l’effet du déficit en estradiol. Lorsque les niveaux d’estradiol étaient comparés à l’intérieur de la 1ère cohorte qui ne recevait pas l’inhibiteur de l’aromatase, les différences les plus importantes en termes d’incidence des bouffées de chaleur étaient observées entre les groupes ayant une concentration de 5 à 9,9 pg/l et le groupe ayant de 10 à 14,9 pg/l (38 % versus 16 %). Dans la 2ème cohorte, le groupe recevant 10 g de gel de testostérone était différent du placebo (16 % versus 43 %) ce qui indiquait que des concentrations élevées de testostérone étaient capables d’inhiber les bouffées de chaleur. C’est donc bien le déficit en estradiol qui est le médiateur clé des bouffées de chaleur chez les hommes hypogonadiques.

Références

Taylor AP et al. Effects of testosterone and estradiol deficiency on vasomotor symptoms in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:3479-86.

Le nerf médian dans l’hypothyroïdie

Les hormones thyroïdiennes sont impliquées dans de nombreuses fonctions du système nerveux central et périphérique. L’hypothyroïdie peut être à l’origine de différents signes neurologiques. La neuropathie, en particulier le syndrome du canal carpien est une manifestation bien connue. Sa pathogénie est liée d’une part à une accumulation endoneurale d’aminoglycanes et d’autre part à des dépôts mucineux dans les tissus mous environnant les nerfs. Ceci augmente la pression dans le nerf médian au niveau du poignet. L’hypothyroïdie est aussi à l’origine d’un oedème qui pourrait contribuer au syndrome du canal carpien. La surface de la section du nerf médian, calculée par échographie au niveau du poignet, est augmentée dans l’hypothyroïdie périphérique et peut être complètement corrigée après normalisation de la fonction thyroïdienne.

Références

Holovacova D et al. Cross-sectional area of the median nerve is increased in primary autoimmune hypothyroidism and decreases upon treatment with thyroxine. Eur J Endocrinol 2016; 175:265- 71.

Hypothyroïdie et grossesse

Les changements immunologiques pendant la grossesse et après la grossesse pourraient influencer l’apparition de maladies auto-immunes. Une incidence accrue de l’hyperthyroïdie est observée en tout début de grossesse et en post-partum. On connaît moins l’incidence de l’hypothyroïdie pendant ou après la grossesse. Dans une étude menée à partir des registres nationaux danois, toutes les femmes qui ont donné naissance à un enfant au Danemark entre 1999 et 2008 (n = 403 958) ont été identifiées, et les données concernant les diagnostics hospitaliers d’hypothyroïdie ou les prescriptions d’hormones thyroïdiennes ont été relevées. 5 220 femmes ont eu une hypothyroïdie entre 1997 et 2010 (92,3 pour 100 000/année) et 1 572 femmes ont développé une hypothyroïdie dans la période allant de 2 ans avant à 2 ans après la naissance de leur premier enfant. L’incidence de l’hypothyroïdie a diminué pendant la grossesse, du 1er trimestre au 3ème trimestre. Elle a augmenté après la grossesse : les taux d’incidence les plus élevés sont notés à 4-6 mois de post-partum.

Références

Andersen S.L. et al. Hypothyroidism incidence in and around pregnancy : a Danish nationwide study. Eur J Endocrinol 2016 ; 175 : 387-393.

numéro 84 - Septembre Octobre 2016

Gènes de petite taille en Sardaigne : un nid de syndromes de Laron

L’histoire du peuplement de la Sardaigne, en pleine Méditerranée, en a fait un isolat géographique propice aux études génétiques modernes. Venus des côtes proches de la péninsule italienne, des groupes d’hommes et de femmes du Néolithique ont traversé la mer sur des embarcations assez précaires et ont donné naissance à une population qui s’est rapidement multipliée pour atteindre plusieurs centaines de milliers de personnes.
Les Sardes, avec une taille moyenne masculine autour de 168 cm sont aujourd’hui une des populations européennes de plus petite taille [1]. Quelle est l’explication de cette petite taille ?
La taille humaine varie fortement d’une population européenne à l’autre. Le capital d’allèles d’une population dépend de l’histoire de celle-ci, de ses fondateurs originels, du rythme de son expansion, de ses mélanges éventuels avec des immigrants, des facteurs culturels qui déterminent les mariages, des évènements environnementaux nutritionnels et infectieux qui ont facilité la survie et la transmission préférentielle de certains génotypes. En étudiant le capital d’allèles des Sardes modernes, on peut espérer mettre au jour des particularités en rapport avec la petite taille.
La séquence d’ADN d’un individu peut influencer sa taille de deux façons. Premièrement, des mutations rares de régions codantes peuvent affecter l’expression d’un gène clé de la croissance en modifiant la protéine codée, ce qui altère la fonction de celle-ci. Les endocrinologues de la croissance connaissent une poignée de gènes dont les mutations (ou les délétions) causent des très petites tailles : le gène de l’hormone de croissance, de son récepteur, des effecteurs de son action sur les chondrocytes (STAT5b), le gène d’IGF1, de son transporteur ALS, du récepteur d’IGF1, auxquels on peut ajouter des gènes du développement des cellules somatotropes au sein de l’hypophyse (comme PROP1) et des gènes de petite taille « osseuse ». Les endocrinologues recherchent ces mutations diverses en utilisant des critères cliniques et des dosages hormonaux, notamment de GH, GH-BP, IGF1, ALS. Nous avons laissé de côté dans cette brève énumération les gènes dont les mutations causent des syndromes comportant une petite taille mais surtout d’autres manifestations phénotypiques sévères. A côté des maladies génétiques de la croissance, qui touchent un tout petit nombre d’individus mutés, il y a les variations « naturelles », non pathologiques, de la séquence d’ADN, qui influencent la taille des individus et des populations. Ces variants, issus de l’évolution de l’espèce humaine, sont rares ou fréquents selon l’histoire des individus et des groupes humains chez qui ils sont apparus, un jour du passé. Ils peuvent être neutres, sans effet sur la santé, la fécondité, la survie et s’être transmis dans la population où ils sont nés, au gré des évolutions démographiques. Ils peuvent aussi avoir eu des effets phénotypiques favorables, qui ont favorisé leur transmission à un nombre d’individus croissant au fil du temps ou à une époque environnementale donnée du passé de cette population. Par exemple, un peuple berger peut avoir tiré un intérêt démographique majeur d’un variant génétique permettant une meilleure assimilation du lait de vache. Un peuple soumis à l’impact du paludisme peut voir favoriser la survie des individus exposés et donc la propagation trans-générationnelle d’un variant protecteur. Nous n ‘avons pas pris ces exemples au hasard, mais parce que le paludisme, comme la consommation de lait, ont été des facteurs déterminants du passé environnemental et du génotype de la population Sarde.

Revenons à la taille. Que sait-on des variants de séquence qui peuvent l’influencer ? On sait qu’ils varient en fréquence d’une population à l’autre, et au sein d’une population d’un individu à l’autre. Plusieurs études, impliquant des dizaines de milliers d’individus de différents peuples européens, nous ont appris ces dernières années que des centaines de variants de notre génome étaient associés à la variation individuelle de la taille. Ces études reposaient sur la caractérisation des individus étudiés avec une technique génomique appelée GWAS capable de déterminer les allèles individuels en des points du génome humain connus pour varier. Ces points sont des millions. Les variants associés à la taille sont des centaines, et probablement des milliers. Chacun d’entre eux a sur la taille un effet minuscule (< 3 mm), à la différence d’une mutation pathologique qui altère la séquence d’un des gènes clé évoqué précédemment. On estime que 700 variants différents déterminent à eux tous à peine 16% de la variance (!!) de la taille dans les populations européennes étudiées [2-7]. Chaque individu, avec son propre génotype combinant tous ces variants connus, se trouve prédisposé à atteindre une certaine taille. Cette prédisposition, on l’a compris, est très relative : elle ne fixe pas la taille, mais contribue à la déterminer. Le reste de la variation de la taille provient de variants génétiques non encore identifiés, de variations épigénétiques, de facteurs environnementaux
On peut aujourd’hui analyser le génome entier des individus grâce aux progrès technologiques du séquençage « de nouvelle génération » : soit en se limitant aux parties codantes du génome (exons des 20 000 gènes), soit même en séquençant toute la séquence génomique, qu’elle soit codante ou non codante (génome entier). En faisant cela, on ne se confine plus aux points du génome connus pour varier qui font l’objet des études GWAS : on part devant soi, « à l’aventure », de façon aveugle, à l’assaut du génome de chaque individu.
C’est ce qu’ont fait Zolediewska et al. pour quelques milliers de Sardes [8]. La plupart des variants génétiques communs présents en Europe existent aussi en Sardaigne mais cette population insulaire isolée est enrichie de variants qui sont très rares ou absents partout ailleurs. Ceci rend son analyse génétique impossible par les puces de génotypage commerciales classiques ou par les méthodes d’imputation fondées sur le séquençage d’autres populations. L’analyse génétique de la taille de milliers de sardes a donc utilisé le séquençage direct du génome entier. Deux variants de séquence ont été identifiés comme ayant un effet significatif sur la taille.
Le premier, rs121909358, qui introduit un codon stop dans le gène GHR, est très rare en Sardaigne (0,46-0,87% des individus) mais 100 fois moins rare que partout ailleurs (<0,01%). Cette mutation (en dessous de 1%, un variant est souvent appelé mutation) est bien connue des endocrinologues. A l’état homozygote, elle cause le syndrome de Laron (insensibilité primaire à la GH) [9]. Chez les Sardes, ce variant diminue la taille des hétérozygotes de 1,9-4,2 cm en moyenne. 30% des porteurs du variant présentent une extension du coude limitée et un degré anormal de rotation de l’humérus caractéristiques du syndrome de Laron. Deux autres variants rares connus pour être associés à l’état homozygote au syndrome de Laron dans des populations européennes et sud-américaines ont également été retrouvés à l’état hétérozygote chez les Sardes, mais avec une extrême rareté (< 0,003%). Ces variants, présents chez moins de 1% de la population à eux tous, n’expliquent en rien la petite taille globale de la population sarde.
La possibilité pour certaines mutations de causer à l’état hétérozygote (effet dominant) le syndrome de Laron était déjà connue des endocrinologues pédiatres [10]. Mais il est peu probable (l’article ne le dit pas) que les Sardes hétérozygotes pour le codon stop du GHR avaient consulté pour une taille de quelques cm inférieure à la moyenne. Ils n’ont donc pas été caractérisés biologiquement. Voici donc un amusant exemple d’un diagnostic génétique fait à l’échelle d’une population en utilisant des méthodes sophistiquées d’analyse du génome entier. Le second variant identifié (rs150199504) est situé dans le gène KCNQ1 soumis à l’empreinte parentale. La fréquence de l’allèle mineur est 7,7% en Sardaigne, versus < 1% partout ailleurs. Lorsqu’il est hérité de la mère, ce variant diminue la taille de 1,8 cm en moyenne. On savait depuis longtemps que les translocations et inversions perturbant la fonction de KCNQ1 peuvent entraîner un gigantisme de Beckwith-Wiedemann, ce qui suggère que les allèles associés à la petite taille des Sardes confèrent à l’inverse un gain de fonction [11, 12]. Aucun des deux variants n’explique la petite taille de la population. Présents chez un ancêtre fondateur, ils se sont répandus plus facilement dans une population isolée géographiquement. Mais le mystère de la petite taille des Sardes reste entier.
Le séquençage de milliers de génomes sardes n’a rien éclairci sur les effets du reste du génome sur la taille. Les auteurs en ont été réduits, dans la discussion de leurs résultats, à des hypothèses démographiques générales, sans le support de la génomique de séquençage : la sélection des individus de petite taille a probablement commencé avant le peuplement de la Sardaigne, parmi les groupes de fermiers européens qui ont ensuite colonisé l’île. Mais on n’explique en revanche pas pourquoi les ancêtres néolithiques des Sardes se sont sélectionnés pour leur petite taille avant de peupler la Sardaigne où la petite taille s’est ensuite intensifiée de mariage en mariage. Les fondateurs de la population sarde semblent avoir été, au départ, des fermiers néolithiques partis des côtes méditerranéennes, probablement dans des pirogues. Ces fermiers étaient-ils tous petits ? Ou bien des fermiers plus petits que les autres ont-ils décidé de s’exiler par mer, à la recherche de nouvelles terres ? La traversée était-elle plus facile pour les plus petits, arrivés en plus grand nombre sur l’île ?
Quand la mutation du GHR est-elle apparue dans l’île ? Avec l’arrivée des premiers fermiers néolithiques ? Parmi les autochtones déjà installés ? Avec l’arrivée des Romains ? La première civilisation Sarde est la civilisation dite de Bonuighinu. Au 4ème millénaire avant JC, regroupée en villages, elle a pratiqué l’agriculture et gardait des contacts maritimes étroits avec la Corse, l’Italie et le Sud de la France. Des vestiges de céramiques et d’obsidiennes en attestent. Elle a été suivie de la civilisations des Nuraghes, qui a duré de l’âge de bronze (1500 av JC) à l’âge de fer (500 av JC) pour ne disparaître complètement qu’avec l’arrivée des Romains.

Références

Zoledziewska M, Sidore C, Chiang CW, et al. Height-reducing variants and selection for short stature in Sardinia. Nat Genet 2015; 47 : 1352-6. 1. Arcaleni E. Secular trend and regional differences in the stature of Italians. J Anthropol Sci 2012; 90 :233-7. 2. Lango Allen H, Estrada K, Lettre G, et al. Hundreds of variants clustered in genomic loci and biological pathways affect human height. Nature 2010; 467 :832-8. 3. Robinson MR, Hemani G, Medina-Gomez C, et al. Population genetic differentiation of height and body mass index across Europe. Nat Genet 2015; 47 :1357-62....

Endocannabinoïdes foetaux et îlots pancréatiques

L’organisation cellulaire du pancréas endocrine est différente chez l’homme et chez les rongeurs. Chez le rat et la souris, les cellules α entourent un noyau dense de cellules β. Les îlots pancréatiques humains sont, eux, constitués d’amas épars de cellules β, ce qui favorise les interactions directes avec les autres cellules endocrines qui les entourent. Ces interactions contrôlent notamment la production du glucagon par les cellules α et de l’insuline par les cellules β. Les processus développementaux qui gouvernent la microstructure des îlots sont encore mal compris. Parmi eux, la signalisation lipidique pourrait être déterminante. Elle est encore peu connue des diabétologues. Les endocannabinoïdes ω-6 via les récepteurs aux cannabinoïdes CB1, les ligands endovanilloïdes via le récepteur TRPV1 (transient receptor potential vanilloide 1), et les acides gras alimentaires polyinsaturés ω-3, influencent l’organisation cellulaire des îlots.
La découverte du Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) comme principal agent psychoactif du cannabis, le clonage des récepteurs aux cannabinoïdes, et l’identification de leurs ligands endogènes, les endocannabinoïdes, ont fait progresser la compréhension du « système endocannabinoïde ». Celui-ci est hautement conservé chez les mammifères, ce qui suggère son rôle fondamental dans diverses fonctions. La signalisation des endocannabinoïdes se compose (1) d’au moins deux récepteurs couplés aux protéines G, appelés récepteurs aux cannabinoïdes de type 1 et 2 (CB1 et CB2) ; (2) de ligands endogènes, parmi lesquels l’anandamide (AEA) et le 2-arachidonoyl glycérol (2-AG) ; (3) d’enzymes de synthèse et de dégradation qui régulent les taux d’endocannabinoïdes et leur action sur les récepteurs. Les récepteurs CB1 sont abondants dans le système nerveux central, et dans certains tissus périphériques. Les récepteurs CB2 sont principalement exprimés dans les tissus périphériques, dans les cellules immunitaires, et dans le système nerveux central. Les endocannabinoïdes peuvent aussi se lier au récepteur TRPV1.

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Les endocannabinoïdes sont impliqués dans le contrôle de l’utilisation du glucose et dans l’homéostasie énergétique, en influençant la sécrétion des hormones pancréatiques. Il est probable qu’ils jouent un rôle dans l’organisation cellulaire des îlots du foetus, éventuellement en agissant sur la ségrégation spatiale des cellules α et β. Les cellules α et β des îlots pancréatiques matures expriment la machinerie moléculaire de réponse aux endocannabinoïdes, notamment CB1R et TRPV1.
Les cellules α des îlots humains et de foetus murins produisent l’endocannabinoïde 2-AG qui amorce le recrutement de cellules β par la voie du récepteur CB1 et qui détermine donc la ségrégation cellulaire. L’AEA influence la taille des îlots en jouant sur la prolifération cellulaire, et la répartition des cellules α/β par activation différentielle des récepteurs TRPV1 et CB1. Réduire les précurseurs d’endocannabinoïdes pendant la grossesse grâce à une consommation d’acides gras polyinsaturés ω-3 augmente l’hétérogénéité cellulaire et améliore la coordination de la libération d’insuline et de glucagon. Un tel mécanisme peut créer une adaptation cellulaire aux événements métaboliques tout au long de la vie.
Des phénotypes d’îlots pancréatiques « mixtes » (cellules α et β distribuées dans l’îlot de façon désorganisée) ont été associés à des situations physiologiques comme la grossesse, l’obésité, le diabète, avec des effets sur la sensibilité au glucose et la sécrétion hormonale. Les endocannabinoïdes pourraient donc constituer un réseau de signalisation dont la diversité des ligands, combinée au répertoire de récepteurs exprimés par les cellules α et β, harmoniseraient la réponse hormonale des îlots. Les choix alimentaires de la mère pendant la grossesse pourraient programmer le développement du pancréas foetal en modifiant la biodisponibilité des endocannabinoïdes, et déterminer ainsi la future sensibilité de l’enfant à des stress métaboliques.

Références

Malenczyk K, Keimpema E, Piscitelli F, et al. Fetal endocannabinoids orchestrate the organization of pancreatic islet microarchitecture. Proc Natl Acad Sci U S A 2015; 112(45) : E6185-94. Atwood BK, Mackie K. CB2 : a cannabinoid receptor with an identity crisis. Br J Pharmacol 2010; 160(3) : 467-79. ...

Fusion entre l’ovocyte et le spermatozoïde

La fusion du spermatozoïde haploïde et de l’ovocyte est l’événement déterminant de la fertilisation. Elle se fait via un mécanisme comportant deux étapes au cours desquelles la protéine du spermatozoïde IZUMO1 reconnaît son récepteur JUNO sur la surface de l’ovocyte, suivie par la fusion des deux membranes plasmiques. La structure IZUMO1 humaine a une forme particulière en boomerang. IZUMO1 forme un complexe de haute affinité avec JUNO ce qui induit un changement conformationnel majeur au niveau de son domaine N-terminal lors de la liaison avec le récepteur à la surface de l’ovocyte.

Références

Aydin H, et al Molecular architecture of the human sperm IZUMO1 and egg JUNO fertilization complex. Nature 2016 ; 534 :562-65. Ohto U, et al. Structure of IZUMO1-JUNO reveals sperm-oocyte recognition during mammalian fertilization. Nature 2016 ; 534 :566-69. Melcher K et al. When sperm meets egg? Nature 2016; 534 :484-85.

Fragilité osseuse : le gène sFRP4

Une équipe Suisse s’est s’intéressée à la maladie de Pyle qui est caractérisée par un amincissement de la corticale osseuse, des déformations des membres inférieurs et la survenue de fractures. Le séquençage de l’exome a identifié un gène candidat. Chez tous les sujets touchés, une mutation bi-allélique de sFRP4 (mutation tronquante) a été trouvée. sFRP4 code pour la protéine « secreted frizzled-related 4 », un inhibiteur soluble de la signalisation Wnt. Les souris déficitaires en sFRP4, comme les patients atteints de la maladie de Pyle, ont une augmentation de l’os trabéculaire mais une diminution de l’os cortical, résultat d’une régulation différentielle des signalisations Wnt et BMP dans ces deux compartiments osseux.

Références

Simsek Kiper PO, et al. Cortical-bone fragility – insights from sFRP4 deficiency in Pyle’s disease. N Engl J Med 2016; 374 :2553-62.

Une nouvelle vue 3D des îlots de Langerhans

Les îlots de Langerhans constituent un mini organe complexe qui régule le métabolisme énergétique. Les cellules β pancréatiques sont organisées en structure polarisées autour des vaisseaux sanguins et sont associées par des jonctions serrées pour leur permettre d’être sensibles au glucose et de sécréter des quantités appropriées d’insuline dans la circulation. La polarité Wnt/planaire régule l’orientation des cellules et des organelles à l’intérieur d’un tissu et détermine la fonction des cellules dans un organe.
Comme l’architecture tissulaire en 3D auto-organisée est nécessaire pour la formation des organes et la différentiation terminale, une équipe allemande a testé si l’acquisition de la polarité tissulaire et de l’architecture pouvait influencer l’hétérogénéité des cellules β et leur maturation. En effet, les cellules β pancréatiques sont différentes en termes de taille, de réponse au glucose et de sécrétion d’insuline et de potentialité de cellules précurseurs.
Dans une étude publiée dans Nature, cette équipe montre que Fltp, appelé aussi Flattop et cfap126, un effecteur de la polarité cellulaire Wnt/planaire agit comme un gène marqueur qui subdivise les cellules endocrines en deux sous-populations : cellules compétentes en termes de prolifération et cellules β matures. Les 2 populations ont des caractéristiques distinctes sur le plan moléculaire, physiologique et ultra-structural. Le suivi des lignées génétiques montre que les sous-populations endocriniennes provenant des lignées négatives pour Fltp ou positives Fltp réagissent de manière différente à des changements physiologiques et pathologiques. L’expression de Fltp augmente lorsque les cellules endocriniennes se rassemblent pour former des mini-organes insulaires en 3D polarisés et matures. L’architecture 3D et les ligands Wnt/pcp sont suffisants pour induire la maturation des cellules β. En revanche, l’effecteur Fltp n’est pas nécessaire au développement des cellules β, à leur prolifération ou à leur maturation. En conclusion, l’architecture 3D et la signalisation Wnt-PCP sous-tendent l’hétérogénéité fonctionnelle des cellules β et induisent la maturation des cellules β. L’identification de Fltp comme un marqueur des sous-populations endocriniennes souligne l’importance de l’hétérogénéité des cellules d’îlots de Langerhans et leur plasticité. En ciblant ces sous-populations endocriniennes il est peut-être possible de régénérer de la masse cellulaire β fonctionnelle chez les patients diabétiques.

Références

Bader E. Identification of proliferative and mature β cells in the islets of Langerhans. Nature 2016 ; 535 : 430-434. Bonner-Weir S. et Aguayo-Mazzucato C. Pancreatic β cell heterogeneity revisited. Nature 2016 ; 535 : 365-366.

Sécrétion des hormones

Les hormones sont stockées dans des granules de sécrétion. Pour libérer les hormones, les granules de sécrétion fusionnent avec la membrane cellulaire grâce à un processus d’exocytose. L’exocytose se fait via une hémi-fusion entre la couche lipidique externe des granules de sécrétion, venus au contact de la membrane cellulaire et la couche lipidique interne de la membrane plasmique. La couche lipidique interne du granule de sécrétion s’ouvre pour libérer le contenu des vésicules de sécrétion par un mécanisme dépendant du calcium. Ce mécanisme est relativement lent.

Références

Zhao W-D. Hemi-fused structure mediates and controls fusion and fission in live celles. Nature 2016; 534 :548-52. Soykan D & Haucke V. Membrane kiss mediates hormone secretion. Nature 2016; 534 :479-80.

Densité minérale osseuse au poignet et indications chirurgicales

Il est fréquent d’observer une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) au cours de l’hyperparathyroïdie primaire (HPP), y compris dans sa forme asymptomatique. L’HPP touche principalement l’os cortical. En cas d’HPP, la diminution de la DMO est donc observée principalement au niveau des sites riches en os cortical comme l’avant-bras dans sa partie distale. Une équipe italienne a revu de manière rétrospective la base de données prospectives de 172 patients ayant une HPP asymptomatique, sélectionné 116 patients chez lesquels une ostéodensitométrie par DXA avait été réalisée au niveau de plusieurs sites. Ceci a révélé une ostéoporose limitée au poignet chez 11,2 % des patients ayant une HPP. La moitié de ces cas remplissent les critères chirurgicaux et ne peuvent être repérés d’une autre manière. Il est donc indispensable de faire une mesure de la DMO au niveau du poignet chez les patients ayant une hyperparathyroïdie primaire asymptomatique ce qui augmente le taux de patients ayant des critères d’indication chirurgicale indiscutable.

Références

Castellano E. et al. Forearm DXA increases the rate of patients with asymptomatic primary hyperparathyroidism meeting surgical criteria. J Clin Endocrinol Metab 2016 ; 101 : 2728-2732

Traitement par agoniste du récepteur MC4 d’un déficit en proopiomélanocortine

La POMC (pro-opiomélanocortine) est un précurseur hormonal qui, après clivage, donne plusieurs hormones. Au niveau de l’hypophyse, le clivage de la POMC donne la MSH et l’ACTH dont le rôle est capital pour la régulation de la sécrétion du cortisol. Au niveau hypothalamique, la MSH obtenue après clivage de la POMC joue un rôle clé dans le métabolisme énergétique. C’est en effet une des hormones qui commande la prise alimentaire (anorexigène) via le récepteur de type 4 de la mélanocortine (MC4R). Il y a quelques années ont été décrits de rares patients présentant une obésité à début très précoce avec hyperphagie, hypo-pigmentation et insuffisance surrénale secondaire à une absence de POMC. Chez ces patients, l’insuffisance surrénale peut être traitée par hydrocortisone tôt dans la vie mais il n’y avait pas, jusqu’à maintenant, de traitement pharmacologique pour l’hyperphagie et l’obésité extrêmes développées par ces patients.
Une équipe allemande rapporte le traitement par setmélanotide, un nouvel agoniste du MC4R de deux patients présentant ce déficit en POMC. Le setmélanotide est un peptide cyclique de 8 acides aminés qui a déjà été administré à plus de 200 patients obèses, non connus pour présenter un défaut génétique de POMC et qui avait déjà montré une certaine efficacité avec une perte de poids de 1 kg/semaine. L’avantage, par rapport à d’autres agonistes du récepteur MC4R, était que le setmélanotide était bien toléré.
Cela a donc conduit cette équipe allemande à traiter deux patients. La première patiente avait 21 ans et pesait 155 kg pour 1,76 m (IMC de 49.8 kg/m2). La deuxième patiente était une femme de 26 ans qui pesait 152,8 kg pour 1,68 m (IMC de 54,1m kg/m2). Les deux patientes étaient très hyperphagiques. Le setmélanotide a été injecté par voie sous cutanée 1 fois par jour en démarrant avec une dose de 0,25 mg chez une patiente et 0,5 mg chez l’autre et en augmentant de manière progressive pour arriver à une dose de 1,5 mg par jour.
A une dose inférieure à 1 mg, la perte de poids était modérée avec peu de modifications dans la sensation de faim, ce qui n’était plus le cas avec des doses plus importantes, l’appétit étant pratiquement aboli à la dose de 1,5 mg. Avec ces changements de satiété, la première patiente a eu une perte de poids stable d’environ 2 kg par semaine à la dose de 1,5 mg, conduisant à une perte totale de poids de 25,8 kg après les 13 premières semaines de traitement (16,6 % du poids initial). Il en était de même pour la deuxième patiente avec une perte de poids total de 20,5 kg à 12 semaines (13,4 % du poids initial).
Du fait d’obligations réglementaires, par manque de données toxicologiques après 3 mois de traitement, le traitement a été arrêté chez la première patiente après 13 semaines ce qui a entraîné rapidement une réaugmentation de la faim et une reprise de poids. Pour cette raison, le traitement a été redémarré, entraînant rapidement une disparition de la faim et une reprise de la perte de poids. Finalement, la première patiente a perdu 51 kg après 42 semaines de traitement, soit 32,9 % de son poids initial l’amenant à un IMC de 33,4 kg/m2. Parallèlement, la glycémie est restée normale, l’insulinorésistance s’est améliorée, la peau et les cheveux se sont assombris.

Références

Kühnen P. Proopiomelanocortin deficiency treated with a melanocortin-4 receptor agonist. N Engl J Med 2016;375 :240-6. Reitman ML. Hormone-replacement therapy for melanocyte-stimulating hormone deficiency. N Engl J Med 2016;375 :278-9.

Déficit en GH de l’enfance à l’âge adulte

Pour les déficits en hormone de croissance (GH) de l’enfance (CO-GHD), réévaluer l’axe GH au moment où la taille finale est atteinte permet d’évaluer la nécessité de continuer le traitement.
Les critères d’inclusion dans l’étude étaient : CO-GHD (pic de GH faible <6,6μg/l en réponse au test de stimulation), traitement par la GH pendant l’enfance, taille finale atteinte entre 2005 et 2013 (vitesse de croissance <1 cm/an), et évaluation de l’axe GH par des tests de stimulation et/ou dosage de l’IGF-1 après l’arrêt de la GH pendant au moins un mois. Les critères d’exclusion étaient : patients CO-GHD non traités, patients CO-GHD traités par la GH mais n’ayant pas encore atteint leur taille finale. Les données démographiques à l’entrée dans l’étude comprenaient : l’étiologie de CO-GHD, l’âge au diagnostic de CO-GHD, la durée du traitement par la GH, la présence d’un déficit multiple en hormones hypophysaires, la réévaluation de l’axe GH, et le traitement ou non par la GH à l’âge adulte. La persistance du déficit en GH après réévaluation a été définie pour les quatre centres par un pic de GH <5μg/L en réponse à un test de stimulation dynamique et/ou par un faible taux d’IGF-1 (<2 DS pour l’âge et le sexe).
Parmi les 130 patients CO-GHD, 34 (26%) ont poursuivi le traitement par la rhGH à l’âge adulte sans arrêt temporaire ou réévaluation formelle. Parmi ces 34 patients, 9 présentaient des anomalies de l’IRM, 22 étaient traités pour pallier les effets tardifs d’un traitement anti-cancéreux, et 3 avaient un déficit en GH inexpliqué. 31/34 (91%) avaient un déficit hypophysaire multiple (≥3 déficits pour 17/31), 3/34 (9%) un déficit en GH isolé (2 avec anomalies structurales de l’hypophyse à l’IRM, et 1 avec un déficit en GH lié à une tumeur). Pour les patients réévalués, les seuils de GH pour la décision du traitement par la rhGH à l’âge adulte variaient entre les centres. Tous les patients avec un déficit en GH persistant n’ont pas systématiquement repris de traitement GH à l’âge adulte, malgré de faibles pics de GH lors de la réévaluation. 4 patients ayant un déficit en GH modéré (pics de GH 4-5μg/l) n’ont pas reçu de traitement par la rhGH car ils ne répondaient pas aux critères pour continuer chez l’adulte.
Des variations importantes ont été mises en évidence entre les centres écossais, 28 à 68% des patients étant réévalués en fonction des centres
Ces données confirment qu’une forte proportion (82%) des patients CO-GHD réévalués présente toujours un déficit en GH à l’âge adulte. La majorité (80%) choisit de reprendre le traitement à l’âge adulte.

Références

Ahmid M, Fisher V, Graveling AJ, et al. An audit of the management of childhood-onset growth hormone deficiency during young adulthood in Scotland. Int J Pediatr Endocrinol 2016; 2016 : 6

Glucagon intraveineux pour une overdose d’insuline

Un adolescent de 15 ans, diabétique de type 1 depuis 3 ans, s’est présenté aux urgences de l’hôpital de Parkville (Australie) suite à une overdose délibérée d’insuline. Son HbA1c était 9,8% (84 mmol/mol). L’hypoglycémie a persisté malgré une perfusion de glucose à la concentration maximum autorisée (12%), et l’administration sous-cutanée de 1 mg de glucagon par heure. L’excision d’un dépôt d’insuline n’était pas possible en raison de la nature de l’overdose, l’insuline ayant été administrée en plusieurs injections à plusieurs sites. En l’absence de contre-indication publiée, les urgentistes ont décidé d’administrer à l’adolescent une perfusion intraveineuse de glucagon (chlorhydrate de glucagon, Glucagen) dans du dextrose 5% pendant 12h à une dose de départ de 10 μg/kg/h (titrés à une dose maximale de 15 μg/kg/h pour maintenir la glycémie au-dessus de 0,70 g/L). Cette dose était équivalente à celle utilisée en sous-cutané. La perfusion s’est bien passée, sans occlusion ni précipitation du soluté. Des nausées ont été gérées facilement par administration intraveineuse d’ondansétron. La concentration de dextrose a été maintenue à 12% pendant la perfusion de glucagon, puis les deux perfusions ont été diminuées progressivement lorsque la glycémie s’est normalisée. La voie veineuse centrale n’a pas été nécessaire, même si l’adolescent a du être transféré en soins intensifs pour une surveillance glycémique suffisamment fréquente. L’insuline sous-cutanée a été réintroduite en 4 jours aux doses habituelles.

Références

White M, Zacharin MR, Werther GA, Cameron FJ. Intravenous glucagon in a deliberate insulin overdose in an adolescent with type 1 diabetes mellitus. Pediatr Diabetes 2016; 17 :66-9.

Diabétiques de type 2 à l’insuline : ajouter du liraglutide ?

Un nombre croissant de diabétiques de type 2 est traité avec des doses importantes d’insuline. Ces fortes doses d’insuline sont souvent associées à une prise de poids, à un risque d’hypoglycémie et à des contraintes thérapeutiques importantes. Afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’adjonction d’un agoniste du récepteur du GLP1 à l’insuline chez les diabétiques de type 2 nécessitant de fortes doses d’insuline, une équipe américaine a mis en place une étude en double insu versus placebo, randomisée, portant sur un suivi de 6 mois entre 2012 et 2015 dans des consultations de l’Université du Texas. 71 patients qui avaient un diabète de type 2 mal contrôlé avec une hémoglobine glyquée de 7,5 à 11 % malgré plus de 1,5 U/kg/jour d’insuline ont été randomisés. Ils ont donc reçu soit du liraglutide 1,8 mg/jour, soit du placebo pendant 6 mois. Sur les 71 patients, 45 (63 %) étaient des femmes. L’âge moyen des patients était de 54,2 ans et ils avaient un diabète de type 2 depuis en moyenne 17,9 années et une dose moyenne totale d’insuline de 247 U/ jour. 93 % des participants ont effectué toutes les visites. L’hémoglobine glyquée moyenne s’est améliorée, passant de 9 % à 7,9 % dans le groupe liraglutide (p < 0,001) alors qu’elle est restée inchangée (8,9 %) dans le groupe placebo avec une différence estimée entre les traitements de 0,9 %. Le poids a diminué, passant en moyenne de 114,6 à 113,6 kg dans le groupe liraglutide alors qu’il a augmenté, passant en moyenne de 116,1 à 117,2 kg dans le groupe placebo, avec une différence entre les traitements de -2,3 kg. La dose totale d’insuline quotidienne a diminué de 11,5 % dans le groupe liraglutide (p = 0,2). Le taux d’hypoglycémie était supérieur au cours du 1er mois après l’initiation du liraglutide en comparaison du placebo (2,3 versus 0,9 événements/ personne/mois) alors que le taux d’hypoglycémie globale au cours du suivi entier était similaire entre les groupes. La perception du contrôle glycémique, la satisfaction avec le traitement par l’insuline et la volonté de continuer l’utilisation de l’insuline a été plus importante dans le groupe liraglutide. En conclusion, le liraglutide quand il est prescrit chez les patients diabétiques de type 2 qui nécessitent de fortes doses d’insuline améliore le contrôle glycémique, diminue le poids et améliore la satisfaction du traitement dans cette population difficile à traiter ayant besoin de fortes doses d’insuline.

Références

Vanderheiden A. et al. Effect of adding liraglutide vs placebo to a high-dose insulin regimen in patients with type 2 diabetes. JAMA Intern Med 2016 ; 176 : 939-947.

Conférence d’experts sur l’hormone de croissance

L’hormone de croissance recombinante humaine (rhGH) est utilisée depuis 30 ans. En 2001, la Société internationale de Recherche sur la GH déclarait tranquillement que « la rhGH était sans danger pour les indications validées » [1]. Ces dernières années, deux publications françaises ont lancé des alertes sur le risque de la rhGH en terme de cancer d’abord, puis sur le risque vasculaire. Y a-t-il le moindre risque à prescrire l’hormone de croissance ? Quel crédit accorder aux deux alertes concernant les enfants français ? A ces questions difficiles, chaque médecin est tenté d’apporter sa réponse, selon sa culture épidémiologique et son implication dans la prescription. Nos confrères anglo-saxons ont souhaité faire le point. Ils ont adopté pour cela une méthode assez connue, le consensus d’experts.
Des endocrinologues pédiatres de plusieurs sociétés savantes ont donc uni leurs réflexions et leurs lectures pour faire le point. Ces médecins étaient tous impliqués dans la prescription de GH. Beaucoup étaient des consultants pour l’industrie de la GH. Ceci n’implique pas nécessairement un manque d’objectivité, mais le groupe aurait sûrement gagné à s’élargir à des acteurs externes, notamment de bons épidémiologistes indépendants. La littérature a été discutée par les experts : la majeure partie provenait d’études post-commercialisation. La réunion a fonctionné par « tour de table », selon une procédure « démocratique ». Lorsque l’unanimité n’était pas possible sur un point, la majorité l’emportait, ou d’autres discussions étaient organisées pour reformuler le texte jusqu’à atteindre la majorité. Des représentants de compagnies pharmaceutiques participaient à ces discussions et présentaient des données, mais ne prenaient pas part au vote. Un texte final a été élaboré sur ces fondements [2]. Nous résumons l’essentiel des conclusions des experts.

Cancer

Nouveau cancer
Aucune donnée crédible n’indique une augmentation du risque de cancer chez les enfants traités par la GH. Comme pour beaucoup de traitements, des conclusions définitives à long terme sont rendues impossibles par le nombre limité de sujets et la durée encore limitée du suivi (20 à 30 ans). Des biais de sélection sont possibles. La taille des cohortes est trop réduite pour évaluer le risque de cancers de faible incidence. Les populations contrôles sont mal choisies. Mais finalement, le groupe des experts réunis ne propose pas de surveillance des cancers chez les patients traités par la GH, ni chez ceux traités dans le passé (y compris ceux ayant eu une tumeur maligne avant le traitement). C’est dire qu’ils ne sont pas inquiets.

Récidive d’un cancer antérieur
Les données disponibles n’indiquent pas non plus d’augmentation du risque de récidive chez les enfants traités par la GH.

Tumeurs secondaires
Le risque d’une seconde tumeur chez les survivants de cancers pédiatriques traités par la GH a été considéré comme élevé par une seule étude. Fort curieusement, le risque était le plus élevé juste après le traitement puis déclinait au fil du suivi [3-5], ce qui n’est pas attendu s’il y a un risque réel de récidive. L’opinion des experts endocrinopédiatres a été que l’association entre le traitement par la GH et un risque de tumeurs secondaires n’était pas établie et ne devait donc pas limiter la prescription de GH chez les survivants d’un cancer.
Pour le délai entre la fin d’un traitement anti- cancéreux et le début d’un traitement par la GH, ils ont conclu qu’il faut tenir compte de la tumeur et de l’importance du défaut de croissance.
Les experts ont évoqué aussi le cas particulier des patients atteints de syndromes, de maladies et de mutations associées à un risque élevé de cancer et à une mortalité précoce. Les données qui seraient utiles ne sont pas et ne seront longtemps pas disponibles. Il s’agit en effet de syndromes rares, où la prescription d’hormone de croissance est elle-même rare. Le très petit nombre de patients concernés rend donc quasiment impossibles des études comparatives entre patients non traités et enfants traités par la GH. Les risques oncologiques élevés associés à ces syndromes rendent cette comparaison encore plus difficile. La décision de commencer un traitement GH chez ces patients doit donc être soigneusement pesée en accord étroit avec les familles, sans négliger les aspects médico-légaux en cas de survenue d’un cancer.

Risque vasculaire cérébral

Les données de la littérature ont été jugées insuffisantes par les experts pour accepter l’idée que le traitement GH pendant l’enfance augmente le risque d’AVC à l’âge adulte. Leur avis a été sévère sur la seule étude menée chez 6874 patients traités par la rhGH entre 1985 et 1996 pour déficit en GH, petite taille idiopathique ou RCIU. Cette étude rétrospective a relevé 11 cas d’AVC, dont une hémorragie méningée, une hémorragie intracérébrale, et des AVC ischémiques survenant à un âge précoce, en moyenne à 24 ± 7 ans. Mais le risque initial d’AVC, avant le traitement dans la population traitée, était inconnu et pouvait même être suspecté d’être augmenté [6]. Une hypothèse pouvait être que le risque d’accidents vasculaires était plus élevé dans la population des enfants traités par la GH, du fait de l’étiologie de leur petite taille, plutôt que du fait de leur traitement par la GH.

Mortalité

Certaines des pathologies traitées par la GH chez les enfants et les adultes sont ellesmêmes associées en propre à un risque de mortalité. L’impact potentiel du traitement par la GH sur la mortalité de ces patients MCED_84.indd 12 13/10/2016 14:34 MCED n°84 – Octobre 2016 13 BRÈVES Endocrinologie est donc difficile à distinguer de celui causé par la maladie sous-jacente. Une fois encore, le consensus d’experts a considéré que les données disponibles n’indiquaient pas d’association entre le traitement à la GH et la mortalité. Les quelques rapports individuels en faveur d’une association souffraient notamment de l’absence de comparaison à des cohortes de patients non traités [7]. Une étude en cours évalue la mortalité sur des cohortes internationales d’adultes traités par la rhGH dans l’enfance [8]. Il est souvent dit que le déficit en GH de l’adulte et certains syndromes comportant une petite taille sont associés à une mortalité élevée en l’absence de tout traitement. Toutefois, les taux de mortalité pour les personnes atteintes de ces troubles et non traitées n’ont pas été quantifiés de façon assez précise pour permettre une comparaison historique avec les enfants traités par la GH.

Risque métabolique

Plusieurs études ont analysé le risque de maladies métaboliques. Il est bien connu que l’administration de GH altère la sensibilité à l’insuline, en fonction de l’âge, de la composition corporelle et de la durée du traitement. En revanche, la probabilité de développer une intolérance au glucose ou un diabète de type 2 sous traitement par GH chez les enfants atteints d’un déficit en GH ou d’une petite taille idiopathique est très faible [9]. La GH réduit la graisse viscérale et augmente la masse maigre, ce qui est plutôt favorable. Les marqueurs classiques de risque métabolique et cardiovasculaire sont augmentés chez les enfants et les adultes atteints de déficit en GH. L’administration de GH diminue les paramètres lipidiques et l’épaisseur de l’intima de la carotide [10].
Il n’y a aucune augmentation de la pression artérielle chez les enfants ou les adultes traités par la GH. Une légère réduction de la pression artérielle diastolique a même été observée chez les enfants RCIU traités par la GH.

Hypertension intracrânienne

Une poussée d’hypertension intracrânienne peut se produire (très rarement) à l’initiation du traitement. Les symptômes disparaissent avec l’arrêt de la GH. Celleci peut ensuite être re-prescrite à une dose plus faible, qui est augmentée progressivement.

Pathologie musculo-squelettique

Des douleurs musculo-squelettiques peuvent être liées à l’augmentation de la vitesse de croissance. La scoliose n’est pas associée au traitement GH. L’examen clinique de la colonne vertébrale doit cependant être fait avant le début du traitement et lors du suivi. Même en présence d’une scoliose, le traitement GH peut être débuté ou poursuivi, mais il est conseillé, comme pour toute scoliose, de surveiller les radiographies.
L’épiphysiolyse décrite dans de rares cas est probablement due à la fois à l’accélération de la croissance et à la maladie sous-jacente des patients traités.

Pancréatite

Très rarement, une pancréatite a été observée chez des enfants traités par la GH. Bien que cet effet secondaire soit mentionné dans la notice pour des raisons plus réglementaires que scientifiques, sa relation de causalité avec la GH est incertaine.

Modifications hormonales

La GH augmente un peu la conversion tissulaire du cortisol actif en cortisone inactive. Elle augmente aussi un peu la conversion périphérique de la thyroxine (T4) en triiodothyronine (T3).

Traitement pendant une maladie grave

La GH à dose élevée donnée à des patients gravement malades est associée à une mortalité accrue [11]. Elle doit être arrêtée chez les patients traités pour des indications autres que le déficit en GH.

La réunion du consensus d’experts a élargi sa réflexion à d’autres aspects du traitement par l’hormone de croissance

Utilisation hors indications de la GH

L’utilisation hors indications AAM de la GH n’est évidemment pas approuvée, mais la réunion de consensus récente a pris acte que la GH était prescrite pour améliorer la croissance dans des pathologies diverses différant selon les pays et les équipes médicales. Par exemple, la petite taille idiopathique, le syndrome de Noonan, l’haplo-insuffisance du gène SHOX, et l’insuffisance rénale chronique sont des indications approuvées dans certains pays. Pour d’autres pathologies, il semble exister un effet favorable sur la croissance, comme dans la mucoviscidose, l’arthrite juvénile idiopathique traitée par corticothérapie, l’hypochondroplasie. Le bénéfice précis et la sécurité de la GH dans ces indications n’ont pas été établis à l’échelle suffisante. Ils ne le seront pas de sitôt.

IGF1

La mesure de l’IGF1 circulant est recommandée chez les enfants déficients en GH lorsqu’ils sont traités par la GH. Le but est de normaliser la concentration d’IGF1. Toutefois, les experts ont souligné l’absence de données de référence et de limite supérieure de sécurité pour les taux d’IGF1 à surveiller.
Lorsque la réponse de croissance n’est pas satisfaisante chez les enfants atteints de syndrome de Turner, de RCIU ou d’insuffisance rénale chronique, la dose de GH peut être augmentée dans les limites recommandées. Cette augmentation peut conduire à des concentrations d’IGF1 supranormales (> 2SDS) pour lesquelles aucun risque accru d’événements indésirables n’a été montré. Toutefois, cette situation n’ayant pas été rigoureusement évaluée, il est recommandé de garder les taux d’IGF1 dans la gamme normale.

Conclusion

En 2015, les données sur la sécurité de la rhGH sont très rassurantes, étayées par le suivi de centaines de milliers d’enfants, avec un large éventail de sources internationales sur lesquelles se sont accordés les experts.
La mise en place d’une étude de cohorte conçue et menée avec rigueur constituerait une ressource unique pour tester la sécurité à long terme, la santé vasculaire et métabolique, les retombées psychologiques et la qualité de vie des patients traités à la GH.
Ce n’est pas parce qu’une étude est biaisée qu’elle est nécessairement fausse. Il y a des enjeux financiers comme pour de nombreux traitements. Mais la seule voie utile est scientifique : une analyse rigoureuse des risques, conduite par des esprits indépendants des agitations du milieu endocrinopédiatrique. En attendant, le bon sens, l’information attentive et l’esprit critique de chaque prescripteur doivent continuer à inspirer ses choix personnels.

Références

Une plante médicinale responsable d’un syndrome de Cushing

La sécurité des médicaments à base de plantes n’est souvent pas signalée. Le cas d’une femme est rapporté, venue pour un hypercorticisme iatrogène, et niant toute consommation de stéroïdes. Elle s’appliquait de façon régulière une crème phytocosmétique, contenant de l’extrait d’éthanol de la plante Cardiospermum halicacabum (CH). L’insuffisance surrénale s’est déclarée après l’arrêt de l’application de la crème. Une analyse de chromatographie en phase liquide haute résolution couplée à la spectrométrie de masse a été réalisée afin d’exclure la présence de glucocorticoïdes synthétiques connus dans la crème. Un test ELISA et un Western blot ont été utilisés pour évaluer respectivement la sécrétion d’ACTH et l’expression du récepteur aux glucocorticoïdes. L’extrait de CH a réduit significativement la sécrétion d’ACTH basale et induite par la CRH, et l’expression du récepteur aux glucocorticoïdes. L’extrait de CH présente donc une activité glucocorticoïde, via une liaison directe au récepteur aux glucocorticoïdes.

Références

Martini C, Zanchetta E, Di Ruvo M, et al. Cushing in a Leaf : Endocrine Disruption From a Natural Remedy. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101(8) : 3054-60.

Insuffisance surrénale : le syndrome mirage

L’hypoplasie surrénalienne est une pathologie congénitale rare, potentiellement létale si le diagnostic n’est pas rapidement fait après la naissance. Un nouveau syndrome comporte une hypoplasie surrénalienne associée à myélodysplasie, infections, retard de croissance, phénotype génital et entéropathie. 11 patients ayant les signes du syndrome sont porteurs d’une mutation dans SAMD9. SAMD9 est un facilitateur de la fusion endosomale.

Références

Narumi S et al. SAMD9 mutations cause a novel multisystem disorder, MIRAGE syndrome, and are associated with loss of chromosome 7. Nat Genet 2016; 48 :792-97.

Imagerie des incidentalomes surrénaliens : comment faire le diagnostic de malignité ?

Une masse surrénalienne est découverte de manière fortuite sur 5 % des scanners faits pour une autre raison. En 2013-2014, 81 millions de scanners ont été réalisés aux Etats-Unis et 5 millions au Royaume-Uni. Pour autant, il reste beaucoup d’incertitude quant à l’imagerie optimale pour faire le diagnostic de malignité.
Une équipe internationale a donc mené une revue systématique avec méta-analyse de la littérature à ce sujet.
Ils ont identifié 37 études : 16 évaluaient la validité du scanner, 15 de l’IRM et 9 du PETscan FDG. Il s’agissait généralement de petites études dont le risque de biais était élevé ou mal déterminé. Finalement, seules 19 études ont été gardées pour la méta-analyse. Le résultat principal de cette méta-analyse est d’indiquer qu’en dehors des cas où l’on a la notion d’un cancer extra-surrénalien connu, une densité au scanner avant injection de produit de contraste de 10 UH constitue un bon seuil de diagnostic de malignité, même si les données ne sont finalement basées que sur deux petites études. La sensibilité d’une valeur > 10 UH pour la détection de la malignité est élevée (100 %) mais sa spécificité est faible. A l’inverse, cela signifie qu’une masse surrénalienne de découverte fortuite dont la densité tumorale est ≤ 10 UH a très peu de risques d’être maligne. En revanche, une densité ≤ 10 UH ne permet pas d’éliminer une métastase chez les patients ayant un cancer extra-surrénalien. Si la valeur prédictive positive pour détecter un cancer est de l’ordre de 70 à 80 % dans les deux populations, un nombre considérable de masses surrénaliennes dont la densité est > 10 UH seront bénignes.
En conclusion, malgré leur utilisation extrêmement large en routine, on dispose de peu de données sur la valeur diagnostique des examens d’imagerie pour la distinction entre la nature bénigne ou maligne d’une masse surrénalienne. On manque en particulier de données prospectives.

Références

Dinnes J, et al. Imaging for the diagnosis of malignancy in incidentally discovered adrenal masses : a systematic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol 2016 ; 175 : r51-R64.

Gestion des nodules et carcinomes thyroïdiens pédiatriques dans un centre californien expérimenté

L’hôpital pour enfants de San Diego, centre de référence pour la gestion des nodules thyroïdiens et des carcinomes thyroïdiens bien différenciés, a recensé en 10 ans (2001- 2010) 20 cas d’aspiration à l’aiguille fine et 59 cas de chirurgie de la thyroïde. Parmi ces derniers, 29 avaient une histologie bénigne et 30 avaient un carcinome thyroïdien. L’âge moyen était de 14,5 ans avec un sex-ratio filles-garçons de 4 : 1 pour les carcinomes contre 1,6 : 1 pour les nodules bénins. Rapporté à la pathologie finale, le taux de malignité des prélèvements cytologiques classés indéterminés était élevé (60%), plus élevé que celui rapporté chez les adultes. Des métastases au niveau du cou ont été notées dans 40% des cas, et des métastases pulmonaires chez 10% des patients. Les cas malins traités sont 2,75 fois plus nombreux (n = 22) entre 2006-2010 par rapport à 2001-2005 (n = 8), avec une maladie plus avancée lors de la présentation initiale. 90% des patients atteints d’un carcinome thyroïdien bien différencié ont reçu un traitement à l’I-131, avec une dose moyenne initiale de 132,4 mCi. Malgré la présentation initiale agressive, 26/30 patients n’avaient plus aucun signe de la maladie au dernier suivi, avec une durée moyenne de suivi de 40,3 mois.

Le nombre de cas de carcinomes thyroïdiens a augmenté ces dernières années, mais la prise en charge et les résultats à court terme sont très bons.

Références

Jiang W, Newbury RO, Newfield RS. Pediatric thyroid surgery and management of thyroid nodules - an institutional experience over a 10-year period. Int J Pediatr Endocrinol 2016; 2016 : 1.